8月份，當一組醫生在《美國醫學會雜誌》上撰文，建議某些癌前病變不應再被標記為癌症時，該建議得到了研究的支援，這些研究表明，檢測這些病變的進展並沒有降低侵襲性癌症的發病率。事實上，諸如導管原位癌（乳房部分中的異常細胞，尚未擴散）等癌前病變可能發展為癌症，但通常不會，這引發了關於如何積極治療它們的問題。更大的問題是，醫生目前還沒有可靠的方法來區分會保持無害的癌前病例和會變成侵襲性的病例。
這個挑戰，以及許多其他困擾治療癌症的醫生和試圖瞭解它的科學家的挑戰，都可以追溯到癌症固有的異質性。癌細胞擁有不穩定的基因組——這意味著它們的染色體可以以驚人的速度獲得和失去片段——而且它們生長迅速，從而產生了遺傳多樣性的人群。因此，同一腫瘤內的不同細胞可能看起來截然不同，例如染色體數量不同且具有獨特的突變。腫瘤內只有一部分細胞可能攜帶允許它們不受控制地生長、擴散到新環境或逃避特定藥物的突變。但是，由於大多數癌症研究都平均了許多細胞之間的差異，因此這些罕見的突變（這是癌症致命性的核心）可能會在平衡中丟失。
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這種情況可能很快會改變。新技術使研究人員能夠更精確地跟蹤單個癌細胞的遺傳學。以前的研究只能檢視粗略的測量值，例如細胞中染色體的數量，而現在科學家可以記錄每個細胞中多個基因的複製數，並且在某些情況下可以讀取整個基因組，這可以更精確地瞭解單個細胞之間的遺傳多樣性。最近使用這些技術比較來自同一腫瘤不同部分和隨著時間推移的細胞的研究揭示了它們的極端多樣性，為了解賦予該疾病力量的突變提供了深入的描述。更多地瞭解突變率和基因組不穩定性的驅動因素可能有助於回答有關癌症起源的基本問題，這反過來可能會改善治療選擇。
一項去年發表的研究分析了來自13位同時患有浸潤前導管癌和浸潤性乳腺癌的女性的100個或更多個單個癌細胞，發現關鍵癌症基因的數量因細胞而異。即使是浸潤前細胞也具有高度的遺傳不穩定性。這支援了應該治療這種浸潤前病變的觀點，因為這些細胞已經具有遺傳多樣性，因此可能具有擴散的能力。（但是，科學家需要確認沒有浸潤性癌症的女性的浸潤前導管癌是否也具有類似的遺傳不穩定性。）
種群生物學和生態學研究表明，遺傳多樣性更高的種群更穩健，這意味著更有可能在面對環境挑戰時生存下來。尼古拉斯·納文是德克薩斯州大學休斯頓分校MD安德森癌症中心的癌症遺傳學家，他認為癌症也是如此。“多樣性使腫瘤能夠應對選擇壓力，”他說。在一個遺傳多樣性的腫瘤中，當暴露於藥物時，數百萬個細胞會死亡，但很有可能少數細胞在遺傳上獲得了生存的能力。這些細胞將經歷“種群瓶頸”——當大多數細胞被殺死時——“但隨後會繼續存活並隨著時間的推移重新填充腫瘤腫塊，”納文說。
多樣化且致命 亞歷杭德羅·謝弗的母親和第一任妻子分別死於食道癌和胃癌。然後，在兩年前，他的父親透過一種新藥成功治癒了食道癌。“我親眼看到，癌症研究的最新進展可以治癒一些患者，但還有很長的路要走，”謝弗說，他是一名計算生物學家，在加入美國國立衛生研究院近 20 年後不久就開始研究這種疾病。
2008年，在匹茲堡拜訪他新近喪偶的父親時，謝弗遇到了卡內基梅隆大學的計算機科學家拉塞爾·施瓦茨。像謝弗一樣，施瓦茨也在研究一種癌症的進化方法。根據這種觀點，癌細胞會進化並適應其環境，就像蠑螈物種可能會適應氣候變化或擴散到新的棲息地一樣。這種進化視角，大約40年前提出，引發了數十年的理論研究，並塑造了科學家對癌症如何起源和擴散的看法。但是，很少有直接的DNA證據支援這些概念。現在，藉助分析單個癌細胞分子特徵的新技術，以及來自進化生物學的工具，科學家們開始以前所未有的詳細程度跟蹤癌症的進化，這可以幫助他們找出其狡猾的適應和不受限制的生長背後的機制。
“人們越來越認識到，腫瘤進展是基因組變化的進化過程，”謝弗透過電子郵件說。“因此，為理解物種進化而開發的技術也可以而且應該應用於理解腫瘤進展。”
對於蠑螈和癌細胞而言，繁殖是基因組特別危險的時期。染色體必須複製，然後像士兵一樣排列，分裂成幾個團，然後進入子細胞的新掩體。該過程的每個階段都為錯誤提供了機會——在複製DNA時可能會發生錯誤，並且染色體可能會錯位、斷裂或最終進入錯誤的細胞。癌症就是從這些遺傳錯誤中誕生的。
圖片：由納文等人提供。自然 2011
在癌症的進化方法中，每種細胞型別都被視為一個單獨的物種，並繪製在系統發育樹上，該樹狀結構描繪了生物體之間的進化關係。謝弗寫道，樹狀結構可以計算出例如細胞分裂時最有可能被複制或刪除的基因，以及樹的哪些部分在生長和生存方面是最好的競爭者。
這種方法使科學家能夠檢視多個生物標誌物，例如基因或蛋白質，或在特定時間檢視癌症的多樣性，還可以檢視腫瘤本身的動態，這可能更好地預測其行為。“問題是要了解動態對於癌症進展的重要性，”在馬里蘭州貝塞斯達的國家癌症研究所工作的腫瘤學家托馬斯·裡德說，他與謝弗和施瓦茨合作。
在7月份發表在《生物資訊學》雜誌上的一篇論文中，研究人員使用這種方法來嘗試回答腫瘤學家面臨的最具挑戰性的問題之一：是什麼導致某些癌症擴散？“進化樹成為思考腫瘤進化過程的一種方式，”施瓦茨說。
他們使用來自宮頸癌女性的單細胞資料構建了系統發育樹，其中一半女性的癌症已經擴散。然後，他們使用機器學習方法，這是一種旨在尋找複雜資料中預測特徵的計算機演算法，來比較樹的結構。例如，具有較少分支的狹窄樹比枝繁葉茂的樹具有較少的遺傳變異。“我們可以詢問樹木之間有什麼共同點，或者區分哪些腫瘤會進展，哪些不會，”施瓦茨說。
總的來說，與標準生物標誌物（例如單個基因的複製數）相比，樹方法能夠更好地預測哪些原發腫瘤後來發生了轉移。科學家尚未查明系統發育樹內的關鍵預測特徵，但施瓦茨和他的同事發現，轉移性癌症具有較窄的樹，這可能反映了對在體內擴散的細胞施加的選擇壓力。“它需要更具體的一組突變，才能使腫瘤遷移到遠處並存活，而不是其起源組織，”他說。
預測危害
有了這些初步發現，科學家們開始在其他資料集上測試單細胞方法，但他們尚未用它來預測癌症在實際擴散之前就會擴散。儘管如此，它們突出了這種方法在回答有關該疾病的基本問題和臨床相關問題的潛力。
施瓦茨的研究旨在透過檢視每個細胞中的少數基因來預測癌症的嚴重程度。其他人現在開始檢查單個細胞的整個基因組，從而提供更全面的進化圖景。2011年，當時在長島冷泉港實驗室擔任博士後研究員的納文和合作者發表了對癌症中單細胞基因組的首次分析，對兩個乳腺癌病例中的每個病例的100個細胞的完整基因組進行了測序。結果挑戰了主要的教條，即癌細胞會逐漸積累遺傳變化。
納文說：“我們的資料表明，不是在10到20年內獲得突變，而是基因組突變的大量進化爆發。”這種爆發可能是由於環境暴露於X射線或有助於修復DNA的基因發生突變而觸發的，從而將細胞推向邊緣並進入基因組不穩定的領域。“在基因組重排爆發後，癌細胞可能已經具有適當的突變，從而變得具有侵襲性、轉移性並最終殺死患者，”他說。“一旦你獲得了這些染色體畸變，你就處於無法返回的地步。”
展望未來，納文和其他研究人員計劃對癌症加速突變的聲譽進行測試。雖然普遍的假設是癌細胞每次分裂都會比健康細胞獲得更多突變，但也有可能它們只是分裂得更快，從而在相同的時間內累積了更多的突變記錄。“那是有爭議的事情，”納文說。“透過單細胞測序工具，我們可以真正剖析這些突變率，這在以前是不可能實現的。”答案可能對治療具有影響——例如，分裂更快的細胞更容易受到影響複製或細胞週期的藥物的影響。
在臨床方面，研究人員計劃研究為什麼有些癌症在治療後數月或數年後復發。在過去的十年裡，靶向癌症療法（旨在阻斷癌症中的特定分子變化）在治療該疾病方面取得了重大進展。但它們的成功通常是短暫的。接受這些藥物治療的人常常會復發，這表明他們的腫瘤已經產生了耐藥性。“我認為，腫瘤內部異質性正在逐漸成為透過單一‘魔彈’化療進行個性化癌症治療的幾個主要障礙之一，”沙弗說。
例如，一些腫瘤可能含有能夠抵抗某些藥物的罕見細胞。分析單個細胞最終可能有助於科學家和醫生更好地預測何時需要採用針對不同分子機制的藥物組合，類似於 HIV 治療方法。“瞭解腫瘤異質性有望幫助結束疾病復發的問題，”裡德說。
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