海兔加州海兔與茄子頗為相似。它很大——長達一英尺，重達六磅——因狼吞虎嚥海藻而呈淤傷般的紫色。騷擾一下它，它就會像查爾斯·達爾文很久以前發現的那樣，噴射出“非常精細的紫紅色液體”，“將周圍一英尺的水染成顏色”。 實在算不上是海洋的寶石。
然而，神經科學家埃裡克·R·坎德爾在50年前觀察海兔時，看到了寶石般的形式上的簡潔性，他用它來幫助構建現代神經科學的基礎。透過海兔，坎德爾揭示了我們學習不是透過改變神經元，而是透過加強或建立神經元之間的新突觸或連線來實現的——這是一項畢生突破。然後，他繼續闡明這種至關重要的過程背後最複雜和最基本的機制，包括這種突觸重塑如何體現現在被稱為基因表達的概念；也就是說，它的發生是因為基因，連同塑造我們的身體和頭髮顏色，透過對經驗做出反應不斷地改變我們的大腦。
這些發現使坎德爾與瑞典哥德堡大學的阿爾維德·卡爾森和洛克菲勒大學的保羅·格林加德分享了2000年諾貝爾生理學或醫學獎，為神經科學的“連線主義”大腦觀提供了中心結構，即將大腦視為一個高度可塑的器官，其特徵是神經元和大腦區域之間相互交織的連線。用紐約大學的約瑟夫·E·勒杜（坎德爾深刻影響的一代神經科學家之一）的話來說，坎德爾首先明確指出“你就是你的突觸”。
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如果說坎德爾的職業生涯幫助定義了20世紀（和21世紀）神經科學的基礎，那麼他的人生反過來也反映了上個世紀一些最重要的力量。坎德爾在成為神經科學家之前是一名精神病學家，他之所以進入這個新學科，是因為他想要比1950年代的精神病學所能提供的對人類行為更具可檢驗性的、物理學的解釋。當他逃離納粹和第二次世界大戰的巨大動盪時，他來到了他現在稱之為家的地方——美國。他對那個時代的回憶的力量幫助塑造了他對記憶的迷戀。他認為，解讀記憶的形成，就是努力解讀一個人的本質和身份。
坎德爾指出：“我們之所以成為我們，是因為我們學到了什麼，以及我們記住了什麼。” 他不僅證明了這是真的，而且還展示了它是如何發生的。
一次意想不到的旅程
有些人會爭辯說，將記憶還原為機制會沖淡它的魔力。然而，坎德爾——既喜歡普魯斯特，也喜歡巴甫洛夫，並且具有強烈的人文主義精神——毫不掩飾地堅持認為，即使是我們最深刻的思想和情感也源於機械生物學。在他在哥倫比亞大學的辦公室裡——房間寬敞而令人印象深刻，但又很舒適，休息區面向哈德遜河的景色，並熱情地為來訪者提供咖啡——他笑著說：“當然，意識是大腦的產物！怎麼可能不是呢？”
然而，坎德爾絕非冷酷的還原論者。首先，他很親切、熱情、幽默。而且他沒有盲點。他於1929年出生於維也納，在那裡長大——先在那裡，然後在全家逃離後在紐約市長大——熱愛文學、音樂、歷史和科學。他對記憶的機制及其對性格和文化的塑造很感興趣。例如，他對精神病學的興趣部分源於他對西格蒙德·弗洛伊德優雅著作的欽佩，部分源於他對20世紀中期歐洲動盪不安的個人和社會心理學劇變的痛苦迷戀。他對記憶的興趣源於他對童年回憶的力量，尤其是對20世紀最醜陋的部分侵入幸福家庭的那一夜的回憶。
坎德爾在他的辦公室裡向我講述了這個故事，並在他的回憶錄《追尋記憶》中更詳細地描述了這個故事。那是1938年11月9日，埃裡克九歲生日後的兩天，這個男孩正在他父母位於維也納的公寓裡駕駛著一件珍貴的新生日禮物——“一輛漂亮、閃亮的藍色汽車”。 那是傍晚時分。坎德爾的父親應該從經營家庭玩具店回家了。一陣雷鳴般的敲門聲打斷了埃裡克的玩耍。納粹警察來了，要趕走這個猶太家庭。他們命令他的母親收拾一些東西離開公寓。幾天後，當家人回來時——令人難以置信的是，與埃裡克的父親重聚了，他的父親因為在第一次世界大戰中為奧地利人作戰而獲得了釋放——他們發現公寓被洗劫一空。所有家人的貴重物品，包括埃裡克的新玩具，都被拿走了。“一年屈辱和恐懼”之後，坎德爾和他的兄弟逃往美國，後來他們的父母也加入了他們。
這些記憶將被證明是坎德爾一生中最生動的記憶。坎德爾寫道，對於它們的力量，“我忍不住將我後來對意識的興趣——對人們的行為方式、動機的不可預測性以及記憶的永續性的興趣——聯絡起來。” 因此，法西斯主義的入侵激發了神經科學一些最優雅、最具創新性和影響力的工作。
坎德爾畢業於紐約的一所公立高中，然後就讀於哈佛大學，在那裡他對精神分析產生了興趣，這使他在1952年進入紐約大學醫學院。在那裡，在二年級的神經解剖學課程中，一項看似平淡的任務——用黏土製作大腦模型——激發了他對大腦作為意識的興趣。坎德爾在半個世紀後告訴我：“我所做的一切，都不如製作那個模型那樣激起我對大腦的理解。” 他很快開始認真研究大腦，首先是在醫學院選修學期期間在電生理學先驅哈里·格倫德費斯特的哥倫比亞實驗室，然後在獲得醫學博士學位後，在美國國立精神衛生研究所。在研究所研究哺乳動物大腦中的記憶之後，他決定專注於更簡單的動物——海蝸牛海兔的神經動力學。
重訪的道路
坎德爾指出，“還原論不是一種哲學，而是一種方法。” 然而，在1960年代初期，當他決定專注於海兔中的記憶機制時，他諮詢的許多權威人士都懷疑，如此簡單的動物是否能夠闡明像人類記憶那樣錯綜複雜的過程。坎德爾已經嘗試研究猴子海馬體中的記憶，發現其複雜性令人困惑。他預感到，更簡單的海兔可以揭示“所有動物共有的基本學習形式”，正如他所說的那樣。當然，海兔是基本的。這種奇怪的、軟綿綿的生物只有20,000個神經元，其中許多神經元足夠大，肉眼可見，並且易於用電極和感測器探測和監測。
坎德爾在海兔上工作的45年構成了一個史詩般的故事，充滿了偉大的頭腦風暴和頑強的毅力。但其中心是一組簡單的條件反射和敏化實驗。
他的第一步是建立一個基本的海兔反射：觸控海兔背部靠近鰓的地方，海兔就會縮回鰓。然後，坎德爾在觸控鰓之前，在動物的尾巴上施加輕微的電擊。重複幾次後，海兔僅在尾部受到電擊時就會縮回鰓。
從行為上來說，這種聯想並不新鮮；這是巴甫洛夫的再現。然而，與巴甫洛夫不同，坎德爾關注的不僅僅是動物的行為：他試圖理解其神經迴路。經過幾年（與許多不同的海兔和同事一起），他識別並監測了精確的突觸迴路、動力學、訊號傳導機制，以及最終甚至基因和基因活動，這些都參與了這些任務。他的第一個偉大發現之一是，儘管海兔在吸收課程的速度上有所不同，但它們都透過使用相同的30個神經元迴路來學習。這一發現產生了關於記憶突觸性質的中心見解。因為如果這種學習始終涉及相同的神經元，那麼不同動物學習的內容和速度的差異一定在於神經元之間的連線。隨後的研究證實並闡述了這一觀點。
這一發現只是坎德爾用海兔做出的眾多發現中的第一個。例如，他很快發現，雖然短期記憶是透過加強現有突觸來產生的，但長期記憶需要建立新的突觸。然後，他識別、證實或完善了對幾種關鍵神經遞質在產生這些訊號中所起作用的理解。自1990年代以來，他一直在區分“基因表達級聯”中越來越小的元素——基因產生信使，信使啟用其他基因，這些基因構建蛋白質，這些蛋白質啟用或控制其他基因——從而產生這些突觸。坎德爾在最近一篇關於藝術和科學中還原論的文章中寫道，所有這些工作表明，“基因不僅僅是行為的決定因素——它們也是環境的僕人。”
重塑分析
這些關於基因-環境相互作用和記憶突觸性質的見解仍然是坎德爾工作的核心。它們也推動了他為重塑精神病學而開展的大膽行動，精神病學是他接受培訓並離開去從事神經科學的專業。他在著名的期刊文章和許多演講中宣佈，現在是時候將精神病學的“解釋性治癒藝術”轉變為“基於分子生物學的現代學科”了。他認為，精神病學老化的解釋框架必須進行改造，以納入我們所瞭解的關於記憶和情感的生物學基礎。
對於像坎德爾這樣欽佩弗洛伊德的人來說，這場運動具有一定的歷史諷刺意味。坎德爾發現並證明記憶是突觸性的，這證實了偉大的西班牙神經科學家聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾首次提出的一個概念，他對意識的看法與弗洛伊德截然不同。1894年，拉蒙-卡哈爾提出，記憶不是儲存在神經元中（他對神經元的發現為他贏得了1906年諾貝爾獎），而是儲存在神經元之間新連線的生長中。但由於他缺乏探索突觸變化的工具，他無法繼續他的記憶突觸假說。弗洛伊德走進了證據真空，他提供了神話-文學-隱喻的記憶和精神動力學模型，該模型將在20世紀的大部分時間裡主導心理學理論。與此同時，拉蒙-卡哈爾的學習突觸模型一直處於休眠狀態——也就是說，直到坎德爾在1960年代證明了它。當坎德爾敦促他的精神病學同事們變得生物化時，他不僅僅是在敦促他們現代化；他是在呼喚他們回到他們曾經放棄追隨弗洛伊德的道路。
然而，將精神病學的道路與神經科學的道路結合起來是一項艱鉅的任務，而與坎德爾有相同議程的精神病學家承認，他們才剛剛開始將生物學和解釋結合起來。“我們正在努力，”斯圖爾特·尤多夫斯基說，他是哥倫比亞大學坎德爾的前門生，現在在貝勒醫學院指導臨床精神病學。“但我認為我們中的任何人都還沒有達到我們想要達到的目標。” 然而，一種新的坎德爾式精神病學（如果你願意這麼稱呼它）已經開始形成，並且有望在未來幾年迅速發展。
最直接的潛力在於藥物設計。今天的精神病學藥物可能比昨天的有所改進，但它們仍然很粗糙。例如，由於SSRI（選擇性血清素再攝取抑制劑）類抗抑鬱藥會改變全身的血清素可用性，而不僅僅是在情緒關鍵受體處，因此它們會對性功能產生不良影響，並使某些人感到頭暈、失眠或疲勞。SSRI也忽略了人與人之間的基因變異，因此它們對某些患者不起作用。即使是那些找到緩解的患者，也可能需要嘗試幾種不同的SSRI才能找到一種有效的藥物。
我們需要的是各種各樣的藥物，這些藥物精確地針對導致精神痛苦的基因表達鏈。研究人員現在正在識別與精神分裂症、雙相情感障礙、焦慮症和抑鬱症等疾病相關的關鍵基因變異。如果運氣好的話，加上更多的努力工作，這種研究可以促進精神病學藥物的生產，這些藥物可以改變特定的基因-環境相互作用，例如，操縱血清素轉運蛋白基因中特定變異（“短”等位基因）已知會使人容易患抑鬱症的基因表達鏈。與今天的藥物相比，這種藥物將更有效，副作用更少。
談話療法也會改變——它已經改變了。最近的研究表明，例如，諮詢可以在某些患者身上像藥物治療一樣有效地改變大腦化學物質[參見Hal Arkowitz和Scott O. Lilienfeld在第80頁上的文章“最好的藥物？”]。例如，談話療法在強迫症患者的大腦區域（稱為右尾狀核）中產生了顯著的、可測量的活動減少，並且它使某些抑鬱症患者的血清素水平以及睡眠模式恢復正常。這種療法驅動的變化似乎是透過與藥物相關的變化不同的途徑實現的。2004年的一項研究表明，抑鬱症患者的有效心理療法主要引起大腦“思考”區域（如前腦）的代謝變化，而SSRI最強烈地影響“非思考”皮層下區域。這一發現與坎德爾關於基因-環境相互作用雙向性質的見解完美吻合：心理療法是一種環境變化，它調動了有意識的頭腦，從環境-基因表達迴圈的頂部開始工作，而藥物則從底部開始工作。
一些精神病學家正在相應地改變他們的方法。格倫·加巴德是貝勒的精神分析學家和精神病學教授，他認為，藥物解決的自下而上的動態與我們可能稱之為基本氣質有關，而諮詢可訪問的自上而下的過程更多地與後天習得的行為有關。“對於有抑鬱或被動傾向的人，你可能會更幸運地使用藥物，”加巴德說。“但藥物不會改變某人妖魔化他人或不傾聽的傾向。這需要治療。你必須選擇你的戰場。”
意識的轉變
與此同時，坎德爾幫助建立的意識連線主義理論已經引導我們其他人以不同的方式看待自己。我們的幽默反映了這種變化，關於弗洛伊德式口誤的笑話讓位於關於精神化學的俏皮話。“他一定是沒吃藥”可能表達了對精神疾病的不幸汙名，但作為對關於俄狄浦斯情結的笑話的替代，它標誌著一個重大的轉變。我們越來越機械地看待意識，用關於錯誤的信使和聾受體的故事取代了關於衝突的心理和交戰的內在自我的故事。這種願景可以說是一種對人性的更樂觀的看法。它將我們視為既不是預先程式設計的基因機器，也不是不可能發生衝突的內在自我，而是我們可以改變和治癒的可塑網路。
與此同時，坎德爾的海兔，長達一英尺，顏色鮮豔的紫色，仍在產生秘密。例如，在過去的五年中，坎德爾實驗室的一個團隊發現，一種名為CPEB的蛋白質在海兔的長期記憶保持中起著關鍵作用，其形式明顯類似於朊病毒，朊病毒是一種奇怪的、類似蛋白質的結構，會導致海綿狀腦病，如瘋牛病。這是第一次有人證明類似朊病毒的蛋白質在正常生理學中起作用。坎德爾目前正在研究CPEB如何幫助記憶，以及是否可以對其進行操縱以改善記憶。
他還正在研究某些名為Grp和stathmin的基因在小鼠如何構建記憶和處理關於恐懼和安全的想法中所起的作用。坎德爾最終帶著小鼠回到了他對海馬體和更大範圍的大腦神經迴路動力學的研究，這些研究在45年前他試圖在猴子身上研究時簡直是遙不可及的。“現在最大的興奮點，”他說，“是在系統層面。對於像海兔這樣的東西，你可以提出一個分子問題並深入研究。但它不是一個宇宙生物。它沒有意識或偉大的思想。但小鼠，以它們自己的方式，它們有。”
當然，只有在他和其他人定義了這些更廣泛的大腦功能背後的許多分子和細胞基礎之後，坎德爾才能擴充套件他的使命。
如果說他有賴於自己早期的成功，那麼整個神經科學也是如此。威爾康奈爾醫學院精神病學系主任傑克·巴查斯本人也是內啡肽和其他應激相關激素的開創性研究者，他說：“埃裡克一次又一次地改變了格局。這一切都始於他有膽量看到恐懼是如何在海兔中產生的，並說，‘女士們先生們，這不僅僅是一隻受驚的小蝸牛。這是人性。這是焦慮。這隻蝸牛是焦慮的。’”
“僅憑這一點就改變了一切。但埃裡克真正的天才在於有勇氣改變和發展，並不斷提出新的問題。我們在科學界總是攀登一根溼滑的繩索。每隔一段時間，就會有人在上面打個結，讓每個人都能站在上面繼續前進。埃裡克打了很多這樣的結。”