這隻大鼠在一個透明塑膠側壁的旋轉木馬上，在一個小房間裡緩慢旋轉。當它透過塑膠向外看時，它看到房間牆壁上的標記，可以從中確定自己的位置。在某個位置，它會受到足部電擊——或者用實驗者的行話說，是負強化*。當這種情況發生時，大鼠會猛然轉過身，不知疲倦地朝相反方向走，這樣它就再也不會到達房間裡的同一個地方了。它會這樣做直到精疲力竭。
問題：如何讓大鼠停止行走？ 請注意，僅僅關閉電擊是不夠的，因為大鼠不允許自己進入危險區域。大鼠需要一種干預措施，幫助它忘記恐懼，或者用競爭性的安全訊號來覆蓋它的反應。
大鼠就說這麼多。現在想想一個在戰鬥中受傷並患有模糊但真實的症狀群的人，稱為創傷後應激障礙 (PTSD)。他也將特定的環境或刺激——空曠的場所、人群、突然的巨響——與痛苦的事情聯絡起來。他儘可能避免這些情況。他和旋轉臺上的大鼠處於同樣的困境：無法自己發現某些情況現在是安全的。我們如何讓他停止奔跑？
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旋轉木馬上的大鼠和擁擠街道上的退伍軍人都是記憶的囚徒，痛苦具有非凡的力量，可以在大腦中留下不可磨滅的印象：無論是哺乳動物、爬行動物，甚至無脊椎動物。當一些研究人員努力解決痴呆症中的記憶喪失之謎時，另一些研究人員正在攻擊映象問題，即如何幫助患者擺脫主導他們日常生活的痛苦記憶——而不僅僅是那些患有 PTSD 的人。一種新興的新正規化將恐懼症、強迫症，甚至成癮和頑固性疼痛等多種疾病視為學習和記憶障礙，或者更尖銳地說，是遺忘障礙。
有些人永遠忘不了蜘蛛掉進他們牛奶杯的那次。另一些人則無法打破某些地點或情況與吸毒之間的聯絡。現在研究人員發現，記憶不僅僅是被動儲存印象的過程。它是一種持續的、動態的細胞水平活動，也是一種持續的心理過程，可以透過藥物和認知療法進行操縱。這對戰鬥退伍軍人和襲擊和事故的受害者來說是極好的訊息。這對未來的歷史學家和人身傷害律師意味著什麼，還有待觀察。
對於旋轉木馬上的大鼠，您可以想象不同的方法來消除它的恐懼。您可以讓它走到精疲力竭，並自己瞭解到電擊已被關閉——心理學家稱之為消退的過程。或者您可以嘗試直接修改大鼠的大腦——特別是海馬體，在那裡形成和儲存位置記憶。六年前，紐約州立大學下城醫學中心的神經科學家託德·薩克託在布魯克林，基於他與前同事安德烈·芬頓的工作，做到了這一點。他向在旋轉木馬上接受過訓練的大鼠的海馬體注射了一種名為 ZIP 的化合物，並在兩個小時後再次測試，發現恐懼已經消除。在一位因 PTSD 而喪失能力的戰鬥退伍軍人身上做到這一點，您就走在了獲得諾貝爾獎或價值數十億美元的藥物橫財的道路上。
要理解薩克託的遺忘實驗，需要對記憶進行一些探索——以及回憶背後的學習過程最終如何被撤銷。專門研究記憶的神經科學家通常從考慮長時程增強作用 (LTP) 開始，即兩個或多個神經元同時或緊密相繼放電的過程，它們會發展出同步的聯絡，使它們將來更有可能一起放電。基本上，編碼聽到突然巨響的經歷的神經元可以與導致您尋找掩護並倒在地上的神經元聯絡起來。
LTP 的複雜生物化學涉及接收或突觸後細胞上穀氨酸受體的增殖，以放大跨越一個神經元和另一個神經元之間微小間隙的電化學訊號。但是，正如薩克託解釋的那樣，這些受體是不穩定的；它們不斷形成、消失和重新形成。記憶的永續性意味著存在一個活躍的生化過程，使固定數量的受體保持在原位。
長期以來，參與記憶儲存的物質被認為是蛋白質，因為全身性阻斷蛋白質合成的藥物可以阻止動物的學習和記憶形成。薩克託的實驗室專注於一種鮮為人知的蛋白激酶——一種透過將磷酸鹽基團連線到其他蛋白質上來啟用其他蛋白質的酶——稱為 PKMzeta。薩克託說，正是 PKMzeta 負責維持記憶；沒有它，長時程增強作用就會失敗，記憶就會蒸發。PKMzeta 有一種特定的拮抗劑，稱為 ZIP，薩克託將其注射到大鼠的海馬體中，使其忘記在旋轉木馬上的厭惡訓練。僅僅透過阻斷 PKMzeta 的持續作用，ZIP 對記憶的作用就像重新格式化硬碟一樣。
正是出於這個原因，ZIP 不太可能很快在人體上試用，作為消除不良記憶的藥物。如果可以透過化學方法對其進行修飾以防止其進入大腦，將其活性僅限於脊髓，那麼有一天它可能會作為一種治療方法出現，以消除慢性疼痛患者對戳或刺的超敏反應，這種反應本身就是一種記憶形式。為了消除對創傷事件的回憶，需要一種具有 ZIP 的威力但又具有足夠的特異性來針對個體記憶的藥物。
乍一看，這個問題似乎是無法解決的，因為在 ZIP 可以利用的好記憶和壞記憶之間似乎沒有生化區別。一些研究工作指向瞭解決這個問題的方法。沒有一種方法能夠有效地完全消除特定的不需要的記憶，但它們可能仍然可以減輕與痛苦回憶災難性事件相關的痛苦。
關於 PTSD 發展的假設弱點是鞏固，即將重要記憶從短期儲存轉移到長期儲存的過程。短期和長期之間的界限很難量化，但很容易說明：您可能記得昨晚晚餐吃了什麼，但不記得一年前的晚餐——除非那是您的婚宴或送您去急診室的一餐。長期記憶往往圍繞情緒重要或恐懼事件形成——或任何釋放神經遞質去甲腎上腺素的事件，去甲腎上腺素會促進杏仁核中的蛋白質合成。正如一項著名的實驗表明，即使將手伸入一桶冰水中也會起作用。
同樣，您應該能夠透過降低去甲腎上腺素水平來干擾長期記憶的形成。幾種候選藥物可以做到這一點，其中最著名的是β受體阻滯劑普萘洛爾，廣泛用於治療高血壓和舞臺恐懼症。（對於生物醫學研究人員來說，這是一個生活常識，除非他們為一家擁有數億美元用於人體試驗的製藥公司工作，否則他們或多或少被迫嘗試已獲准用於另一種疾病的人用藥物。）鞏固發生的視窗仍在調查中，但似乎在幾個小時的數量級。在 2000 年代初期，哈佛醫學院的神經科學家羅傑·皮特曼產生了在創傷事件發生後立即給人們服用普萘洛爾的想法——在他的案例中，是在車禍或襲擊事件發生後，因為他與平民合作——看看阻斷去甲腎上腺素是否可以在實際上使他們免受創傷後應激的影響。
請注意，皮特曼的意圖不是消除創傷本身的記憶——事件的情景、自傳體回憶——而只是消除與之相關的情感效價。從理論上講，這樣做會帶來損害受害者心理完整性的風險，如果有可能改變記憶的內容而不僅僅是情感基調，那麼肯定會引起人們的擔憂。在美國社會接受使用藥物改變意識和情緒的想法很久之後，在許多人看來，記憶，這個神聖的自我容器，仍然是禁止操縱的。“我每年都不得不與生物倫理學家辯論這個問題，”現代記憶研究的先驅之一，加州大學歐文分校的詹姆斯·麥高說。“他們以擔心這個問題為生——減輕創傷記憶是否是一個好主意，儘管人們一直在告訴[創傷受害者]，‘好了，好了，你會過去的。’那是一件好事。給他們藥物就不是了。現在這是為什麼呢？”
麥高本人在 1990 年代與他在加州大學歐文分校的同事拉里·卡希爾進行的一項經典實驗中表明，普萘洛爾可以影響情景記憶的特異性，即使不能影響其準確性。這些實驗通常使用圖解故事進行。麥高和卡希爾向受試者展示了一個故事的兩種不同變體之一：一個是關於一個男孩被汽車撞倒並需要緊急手術，另一個是關於參觀醫院的情感中性敘述。正如預期的那樣，第一組對故事的記憶更加詳細。但是當再次進行實驗時，給受試者服用普萘洛爾後，差異消失了——情感喚起的故事與中性故事的記憶效果一樣好。
人們可以設想，檢察官或人身傷害律師會對任何影響犯罪或事故受害者回憶的事物感到緊張。即使事實記憶沒有受損，陪審團在判決損害賠償時，證人席上的一些眼淚也可能比黃金更值錢。但同樣值得記住的是，這種比較是針對去甲腎上腺素激增引起的超常回憶狀態。然而，普萘洛爾所能做的只是使情感記憶與中性事件的回憶保持一致。從受害者的角度來看，這可能正是醫生（如果不是律師）所開的處方。
皮特曼在 2002 年發表的第一份關於在創傷受害者身上使用普萘洛爾的報告顯示了一些令人鼓舞的結果，從而導致人們興高采烈地預測，不久之後，到達急診室或軍事野戰醫院的患者將像接受 X 射線檢查骨折一樣，接受潛在 PTSD 的評估，並相應地接受治療。但 2011 年發表的一項後續研究未能支援該假設。它還證明了這項研究在現實世界中有多麼困難。在 44 個月的時間裡，在 2,014 名接受篩查的患者中，只有 173 名符合研究標準，其餘的因年齡、既存的醫療狀況或創傷不足而被拒絕。除其他困難外，聯邦法律現在禁止研究人員直接接觸患者；必須首先獲得臨床護理人員（通常是急診醫學專家，他們有更緊急的事情要考慮）的許可。“我們只是不太走運，沒能及時找到他們，”皮特曼說。“除非我能讓他們更快地獲得藥物，否則我不會再做普萘洛爾研究了，而且我不認為這種情況會發生。另一方面，如果有人打電話給我說，‘我剛剛出了事故。我應該服用普萘洛爾嗎？’我的回答是，‘我不能根據資料支援它，但我仍然認為它有潛力。’”然而，藥物可能不是唯一的答案。
以坐在埃默裡大學醫學院辦公室裡的受試者為例。在他的腦海中，他回到了多年前，遠在數千英里之外，在伊拉克的一輛悍馬車的方向盤後面。在他佩戴的虛擬現實眼鏡上播放的劇本取材於他的記憶，並由鍵盤上的治療師即時反饋給他。根據他的描述，她在立交橋上設定了一個假想的狙擊手，在路上引爆了一顆地雷，並派陰暗的身影跑下小巷。椅子隨著每次爆炸而震動。現在受試者呼吸急促，焦急地向左右看，猛地轉動著假想的方向盤。他開始冒汗，並舉起一隻胳膊來保護自己的臉。
早在俄羅斯心理學家伊萬·巴甫洛夫發現經典條件反射機制之後，很自然地會問到相反的現象，即消退：如果您按鈴但不餵狗，那麼狗要多久才會停止分泌唾液？結果表明，時間不會很長，這引出了一個仍然值得提出的問題：為什麼 PTSD 不會以同樣的方式自行消退？畢竟，世界上到處都是突然的巨響，並不表示迫擊炮襲擊，但有些人似乎永遠無法忘記他們在阿富汗或越南學到的反應。考慮這個問題的一種方法是，在 PTSD 中，焦慮和痛苦實際上變成了他們自己的負強化；每次隨後的提醒都會重新體驗最初的創傷，這足以保持反應的完整性。
就像旋轉木馬上的大鼠一樣，人類能夠逃脫痛苦的境地——這是一種喜憂參半的祝福，因為這意味著他們的反應不受消退的影響。“我們告訴他們，‘這就像你把書翻到錯誤的頁面，你看到的東西太可怕了，以至於你砰的一聲合上它。因此，你永遠不會學到任何不同的東西，’”埃默裡大學創傷和焦慮康復計劃負責人芭芭拉·羅斯鮑姆說。“我們希望他們讀完整個章節。”椅子上的退伍軍人正在儘可能地透過虛擬現實來近似地暴露於他遭受創傷的情況中。利用大腦氣味中心與處理情緒的杏仁核的鄰近性，羅斯鮑姆在虛擬現實協議中引入了氣味——一束令人回味的氣味，包括火藥、中東食物、汗水和垃圾。
以這種方式治療 PTSD 是羅斯鮑姆多年來治療許多恐懼症患者的方式的延伸，即在令人放心的環境中將他們暴露於恐懼的物件，通常是以小的、漸進的方式：單詞“蛇”，蛇的圖片，籠子裡的蛇等等。（虛擬現實也已被徵用：治療師曾經不得不尋找玻璃牆電梯來治療恐高症，現在可以模擬高陽臺或充滿蛇和蜘蛛的叢林，而無需任何成本。）消退過程深入到杏仁核，邏輯無法滲透到那裡，從而植入資訊：沒有什麼可害怕的。
儘管如此，消退比看起來更復雜。它似乎不是簡單地消除恐懼記憶，而是一個形成新的安全記憶的過程，這種記憶與最初的創傷競爭。“消退是一個糟糕的術語，”羅斯鮑姆的埃默裡大學同事邁克爾·戴維斯說。“它不像恐龍那樣。如果你讓有機體承受壓力或處於新環境中，恐懼記憶可能會回來，所以它顯然沒有消失。”這讓埃默裡大學的研究人員戴維斯、羅斯鮑姆和克里·雷斯勒產生了嘗試用一種藥物來增強消退作用的想法，這種藥物——在一個看似悖論的悖論中——加速了記憶的獲得。他們正在使用的藥物是 D-環絲氨酸，一種用於治療肺結核的抗生素，但它在大腦中也很活躍，在那裡它可以啟用一種稱為 NMDA 受體的結構，這是一種穀氨酸受體。戴維斯說，該受體是一種“生化巧合檢測器”，當神經元同時放電時會被啟用。它使下游神經元上的細胞膜去極化，允許鈣進入，並啟動導致長時程增強作用、記憶和學習的反應序列。
從恐懼記憶的易於獲得來看，戴維斯得出結論，一個單一的可怕事件必須在杏仁核中釋放出大量的恐懼記憶。你不需要化學幫助來記住與獅子的相遇，關於這一點，“一朝被蛇咬，十年怕井繩”這句諺語非常貼切。相比之下，消退似乎已經進化為一個緩慢、幾乎不情願的過程。記住危險而不是忘記危險可以提高生存能力。正如戴維斯所說，但是，如果你有一個患有細菌恐懼症的病人，而治癒方法是讓他觸控馬桶座，那麼輟學率會非常高。如果典型的療程需要八次，並且您可以透過新增 D-環絲氨酸在兩次內完成，那麼這顯然是一個很大的改進。現在正在進行臨床試驗，以評估使用 D-環絲氨酸如何幫助加速 PTSD 的消退。然而，同樣，改寫不良記憶可能不需要吃藥。
受試者面對電腦螢幕，手腕和手指上的電極墊上拖著電線。一組將釋放電擊；另一組將記錄皮膚電導，這是衡量恐懼的標準方法。受試者分為三組，所有組都接受相同的條件反射，以期望在螢幕上顯示的藍色方塊相關聯時受到電擊。第二天，所有組都接受消退訓練，反覆觀看該圖形而不受到電擊，直到他們不再對它表現出反應。然而，其中兩組首先獲得了一些額外的東西：一個單一的“提醒”試驗，在消退會話前 10 分鐘或 6 小時進行。在實踐中，提醒試驗與單一消退試驗相同：受試者看到該圖形，但沒有受到電擊。然而，它在大腦中的功能卻大相徑庭。電擊引起的條件性恐懼通常在消退後自發地重新出現，並且在三天組中的兩組中，它確實重新出現了。但在消退前 10 分鐘接受提醒試驗的小組中，幾乎沒有自發恢復；消退對他們來說不知何故更有效。令人驚訝的是，這種差異甚至持續了一整年。
這怎麼可能呢？根據紐約大學實驗室的伊麗莎白·菲爾普斯的說法，答案可以追溯到鞏固理論——即記憶及其情感效價需要幾個小時才能固定在長期儲存中。這意味著存在一個視窗，在此期間它們可以被操縱，這正是皮特曼和他的合作者在馬薩諸塞州總醫院急診室嘗試做但未成功的事情。卡里姆·納德（現任麥吉爾大學教授，但當時是紐約大學記憶研究員約瑟夫·E·勒杜實驗室的研究員）在 2000 年發表的一篇現已著名的論文中，重拾了一個早期不受歡迎的假設：當舊記憶被回憶到意識中時，它們可以被改變。在這種觀點中，記憶的適當隱喻不是剪貼簿或日記，而是包含每次呼叫時都可以修改的檔案的硬碟驅動器。記憶在被回憶後的一段時間內是“不穩定的”——提醒試驗在菲爾普斯實驗中的作用——然後在幾個小時後經歷重新鞏固。
關於這種特徵的進化價值，仍然存在爭論，儘管最令人信服的解釋是，它允許用新資訊更新記憶。被獅子咬傷和被，比如說，貓鼬咬傷是非常不同的經歷；一旦被攻擊的震驚消退，傷口癒合，就能夠回顧並區分它們，這具有生存價值。當納德、勒杜和格倫·E·謝夫（現任耶魯大學教授）在 2000 年表明，在重新鞏固視窗期間，在老鼠身上阻斷新記憶鞏固的相同藥物可以消除現有記憶時，人們開始競相尋找在人類身上利用這種效應的方法。
不幸的是，在老鼠身上使用的藥物（全身性阻斷蛋白質合成）是有毒的。因此，研究人員轉向普萘洛爾和美替拉酮等藥物；後者抑制皮質醇，皮質醇是另一種與情感記憶形成相關的應激激素。（不要在家嘗試，但酒精和嗎啡也可能有效。）到目前為止，結果尚無定論，這反映了在有意識、有自我意識的生物體中分離出一個心理引數的難度，這些生物體已有的記憶和個性比大多數實驗鼠的差異要大得多。
阿姆斯特丹大學的研究員梅雷爾·金特幾年前報告說，在重新鞏固期間給予普萘洛爾可以降低受試者的恐懼（透過控制眼瞼肌肉的電位強度來衡量），這些受試者已被條件反射地害怕蜘蛛圖片。皮特曼認為，關於普萘洛爾，“陪審團仍在討論中”——這就是為什麼當菲爾普斯和她的同事，包括首席實驗員丹妮拉·席勒，在 2010 年發表他們的重新鞏固研究時，會如此興奮。他們的工作並不依賴藥物來產生效果。
他們寫道，這些發現“表明一種非侵入性技術，可以安全靈活地用於人類，以防止恐懼的復發”。此外，“這種效果特定於目標恐懼記憶，而不是其他記憶，並且至少持續一年。”事實上，反應非常積極，以至於菲爾普斯覺得有必要警告說，這項工作“仍處於起步階段。自 2000 年以來，關於老鼠的論文有數百篇，而關於人類的論文只有少數幾篇。自從最初的動物研究以來，人們一直在談論我們治癒了 PTSD。十年來，我們一直無法在人類身上展示任何東西——在健康的大學生身上，在實驗室裡，更不用說在現實世界中的患者身上了。現在我們做到了，但這花了七年時間。我讓人害怕螢幕上的藍色方塊，我讓他們少出了一點汗。”
普萘洛爾會是答案嗎？還是某種尚未發現的化合物，在薩克託的夢想中，它結合了 ZIP 的效力和重新鞏固阻斷的特異性？勒杜認為，記憶研究“正處於取得成果的邊緣”，其形式是治療 PTSD 等致殘性疾病。其他人則不太確定。但是，如果我們權衡這種情況給這麼多人造成的痛苦，就很難反駁羅斯鮑姆的觀點：“預防 PTSD 的主要方法，”她說，“就是不再有戰爭。”
*勘誤（2012 年 7 月 5 日）：這句話包含一個錯誤。它應該寫成：在某個位置，它會受到足部電擊——或者用實驗者的行話說，是正懲罰。
本文以“消除痛苦記憶”為標題在印刷版上發表。