酶與神經毒劑：設計化學武器的解毒劑

編者按 (2018年4月9日)：本文最初發表於 2017 年 4 月。在敘利亞總統巴沙爾·阿薩德政權於 2018 年 4 月 7 日在反政府武裝控制的杜馬郊區發動疑似化學襲擊後，本文被重新發表。

以下文章經允許轉載自對話，這是一個涵蓋最新研究的線上出版物。

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一場導致 80 多人死亡（包括兒童）的化學武器襲擊事件，引發了特朗普政府對敘利亞政府的最近的導彈襲擊。顯然由阿薩德政權使用的非法神經毒劑違反了國際法；特朗普總統表示，他是被受害者的可怕死亡景象所觸動而採取行動的。

但是，還有另一種途徑可以減輕化學武器的危險。這條路線在於科學領域——正是科學首先產生了化學武器。美國和世界各地的研究人員，包括華盛頓大學蛋白質設計研究所的研究人員，正在開發快速、安全地摧毀神經毒劑所需的工具——無論是在儲存設施中還是在人體內。

神經毒劑是一類含磷合成化合物，是已知最毒的物質之一。短暫暴露於最強效的變體中會導致在幾分鐘內死亡。一旦神經毒劑進入人體，它們就會不可逆轉地抑制一種至關重要的酶，稱為乙醯膽鹼酯酶。它在神經系統內的正常工作是幫助大腦和肌肉進行溝通。當神經毒劑關閉這種酶時，整個中樞和外周神經系統中的神經元會迅速過度興奮，導致大量出汗、抽搐和因窒息而痛苦的死亡。

化學武器通常與上個世紀的戰爭聯絡在一起——一戰中的芥子氣，二戰中的齊克隆B。但最糟糕的品種，神經毒劑，從未在世界大戰中使用過，儘管納粹科學家開發了第一代這些化合物。所謂的神經毒劑之父格哈德·施拉德最初並不是納粹科學家——他當時正在開發新的農藥來對抗世界飢餓，卻意外地合成了第一種有機磷神經毒劑。後來，他領導的研究團隊生產了沙林，即GB，它是所有所謂的 G 系列神經毒劑中毒性最強的。美國政府以“高度自信”地表示，在最近敘利亞伊德利卜附近的襲擊事件中使用了沙林。

從 2013 年開始，禁止化學武器組織的小組前往敘利亞，並在丹麥、挪威、俄羅斯、中國和美國政府的幫助下，銷燬了所有已申報的敘利亞化學武器庫存。似乎要麼不是阿薩德的所有庫存實際上都被申報和銷燬，要麼是在那幾年裡，新的神經毒劑透過黑市或化學合成抵達了敘利亞。

清除化學武器

21 世紀的化學家、生物化學家和計算機科學家現在正在努力透過設計安全有效地摧毀化學武器的反制劑來削弱化學武器的可怕力量。

與人體內的沙林不同，容器中的沙林相對容易銷燬。最簡單的方法是加入可溶性鹼，並將混合物加熱到接近沸騰的溫度。幾個小時後，絕大多數——超過 99.9%——的致命化合物可以透過稱為水解的過程分解。這就是訓練有素的專家處理沙林等化學武器的方式。

進入人體內的神經毒劑則另當別論。首先，你顯然不能向人體加入接近沸騰的鹼。而且由於神經毒劑的致死速度如此之快，任何需要數小時才能起作用的治療方法都是行不通的。

有一些化學干預措施可以防止暴露於某些化學武器後死亡。不幸的是，這些干預措施成本高昂、難以正確給藥，並且本身就具有毒性。最近在敘利亞襲擊事件發生後，使用了化學解毒劑解磷定和更便宜的阿托品，但該地區的醫生擔心，他們日益減少的物資無法為未來可能發生的襲擊提供任何保護。

為了使醫學干預措施在暴露於神經毒氣後起作用，它必須快速起作用。如果急救人員施用一種沙林破壞分子，那麼每個治療分子都必須能夠透過水解作用每秒鐘分解數百個神經毒劑分子，一個接一個。

酶是生物學中基因編碼的催化劑，可以勝任這項任務。著名的酶包括乳糖酶，它可以分解乳糖耐受者體內的牛奶糖。另一種稱為 RuBisCO 的酶對於植物中的碳固定過程至關重要。你體內最有效的酶可以在化學溫和的條件下每秒鐘進行一百萬次反應。

除了驚人的速度外，酶通常還顯示出同樣令人印象深刻的選擇性。也就是說，它們僅與少數結構相似的化合物發生反應，而使所有其他化合物保持原樣。選擇性在作為細胞的化學湯中很有用，但在外源物質方面則有問題：那些對生物學而言是外來的化合物。人造有機磷酸酯如沙林是外源物質。沒有酶可以很好地水解它們——或者我們曾經這樣認為。

當農民噴灑農藥時，大部分最終會落在地面上。生活在附近的土壤細菌受到這些強效外來化學物質高劑量的挑戰。事實證明，由於這一結果，一些微生物體內最近進化出了高效的解毒酶。

科學家已經識別並分離出少量這些酶，並在一系列有害化合物（包括與某些農藥結構相似的神經毒劑）上進行了測試。確實有少數表現出水解活性。

改進發現

研究人員已將這些天然存在的酶作為原材料。然後，使用計算機建模和實驗室中的受控進化，我們增強了最初發現的抗神經毒劑酶的效率。最初僅顯示出適度活性的酶已轉化為針對 VX 的潛在治療劑——VX 是沙林的化學表親，也是所有神經毒劑中毒性最強的。

在德國和以色列研究人員於 2014 年底聯合進行的一項概念驗證研究中，麻醉下的豚鼠暴露於致死劑量的 VX，隨後使用了最佳化的 VX 破壞蛋白。即使延遲 15 分鐘後，低劑量的蛋白質藥物也導致所有動物存活，並且僅具有中等毒性。

儘管取得了這些有希望的進展，但目前尚不存在足以在人們的生命救援中使用的有效酶。科學家正在改進這些微觀機器，並且計算機輔助蛋白質工程的新範例正在開啟生物分子設計在這一領域和其他領域的應用之門。我們可能只需要幾年時間就能開發出使化學武器成為過去擔憂的療法。

當全世界為敘利亞的最新襲擊事件感到悲痛時，值得記住科學的強大而又常常複雜的力量。在試圖對抗飢餓的過程中，人們可能會意外地發明出液態死亡。在研究土壤微生物時，人們可能會發現一種阻止暴行的工具。

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