自 1994 年以來，裡德就一直在酗酒，當時疾病、父親的去世和生意上的麻煩使他比平時更依賴酒精。最終他每天要喝下 10 杯或更多的酒。2009 年，他的家人下了最後通牒。他必須戒酒，否則就滾出去。
這位 58 歲受過大學教育的商人（他的姓氏已被隱去）說：“這個選擇聽起來很簡單，但實際上非常非常困難。”“我有一個可以為之獻身的妻子和兩個世界上最棒的孩子，而我卻坐在那裡照鏡子，問自己，‘你要為了那杯酒放棄這一切嗎？’”他回憶道。儘管如此，他還是喝了，偷偷地喝下小瓶伏特加，有時在遛狗時喝，有時躲在浴室裡喝，有時在洗車時喝。
酒精成癮者感到被舊習慣束縛，這反映了一種潛在的學習阻力，科學家們現在正在分子水平上記錄這種阻力。在過去的五年裡，研究人員已經發現證據表明，吸毒和酗酒會導致大腦靈活性喪失，包括改變習慣所需的區域。即使是短暫的吸毒也會損害神經元之間的連線，即突觸。它們的健康運作對於將意志轉化為行動至關重要。將人從成癮中拉出來的必要結構恰恰被吸毒所侵蝕。
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研究人員現在正在尋找方法，用化合物來補充這種靈活性，這些化合物可以調節神經遞質穀氨酸（大腦中的一種化學信使）在突觸處的運作方式。“我們正在努力恢復大腦機制，使人能夠重新獲得對其行為的更多控制，”南卡羅來納醫科大學教授彼得·W·卡利瓦斯說，他研究穀氨酸在成癮中的作用。
讓大腦恢復到願意改變而不是抗拒改變的狀態，可能會啟動康復。“這不會治癒成癮，但肯定會有所幫助，”美國國家藥物濫用研究所所長諾拉·D·沃爾科夫說。
藥物引起的學習問題
過去，科學家主要關注藥物如何控制大腦的獎勵區域。關於穀氨酸的新研究旨在解釋的不是成癮是如何發生的，而是為什麼如此難以戰勝成癮。
即使當成癮者非常想停止吸毒時，因為害怕失去工作、配偶或生命，他們仍然經常堅持吸毒。專家懷疑這種脫節的發生是因為吸毒會損害一個人的學習能力。儘管科學家們早就知道吸毒會引起各種認知缺陷，但在過去的 10 年裡，學習障礙已經成為成癮者持續成癮的一個關鍵原因。特別是，成癮者難以打破舊習慣——即使是那些與吸毒無關的習慣。
這種發展新習慣的困難可以在“逆轉學習”的實驗室測試中衡量，這種測試要求一個人改變他或她對熟悉提示的反應方式。成癮者可以很好地學習初始規則，但當規則改變時，他們就會遇到麻煩。例如，在 2006 年的一項研究中，可卡因和酒精濫用者被要求在每次在螢幕上看到綠色矩形時按下按鍵。重複 500 次後，規則改變了，綠色矩形表示他們不應該按下按鍵。健康的對照組參與者很快就停止了按鍵，但成癮者仍然繼續按鍵。即使在後續研究中獲得了關於他們錯誤按鍵的反饋，成癮者仍然堅持舊的反應。
加利福尼亞大學洛杉磯分校的神經科學家大衛·詹奇說，成癮本身可以被視為受損的逆轉學習。一個人首先學習規則：“當我吸毒時，我感覺很好。”隨著時間的推移，隨著負面後果的積累，規則變為：“當我吸毒時，壞事會發生。”“他們知道新規則，他們知道情況正在變糟，他們知道這種藥物不如以前那麼積極了，”詹奇說。“但他們無法更新自己的行為。”例如，裡德會說服自己他可以只喝一杯酒，儘管有大量的證據表明事實並非如此。“我會想一杯啤酒不會有壞處，但接下來你知道的，我就已經醉得不省人事了，”他說。
動物研究表明，這種無法更新的能力是吸毒的結果，而不是那些可能嘗試吸毒的人的內在特徵。2002 年，詹奇和他的同事報告說，每天給綠猴注射可卡因兩週會損害其逆轉學習能力。在最後一次注射九天後，猴子透過反覆試驗學會了三個物體中的哪一個藏有食物。一旦它們弄清楚了，食物就被藏在另一個物體下面，猴子們必須發現新的位置。未接觸過可卡因的猴子很容易適應它們的選擇，但接觸過可卡因的猴子卻沒有，它們繼續選擇最初藏食物的物體。此後，在老鼠和小鼠中也發現了可卡因、甲基苯丙胺和酒精的類似影響。
失控的迴路
逆轉學習的障礙反映了大腦在自動駕駛模式下工作。根深蒂固的行為，無論是尋找食物還是吸毒，在某種程度上都是下意識的，直到發生一些意外或後果需要改變。然後，改變計劃在大腦的監督區域，即前額葉皮層內製定，並透過該區域與驅動習慣性行為的區域（例如伏隔核，一個埋藏在皮層下方的糖塊大小的區域）的連線來實施。“這是一個自我控制迴路，”詹奇說。“可以把它想象成知行合一的地方。”
這些區域透過神經元之間的突觸進行交流[參見對面頁面的方框]。為了傳送訊息，前額葉皮層中的神經元將穀氨酸釋放到伏隔核中神經元的接收端。在那裡，穀氨酸分子與細胞上稱為受體的蛋白質結合，就像鑰匙插入鎖中一樣。然後，受體觸發伏隔核中神經元的放電，伏隔核透過其突觸釋放更多的神經遞質，訊息就被傳遞下去。強突觸將這種穀氨酸資訊轉化為大的電訊號，而弱突觸只傳遞微小的訊號。
研究人員發現，這些突觸在成癮中異常僵化，就好像伏隔核接收到來自前額葉皮層的訊息，但無法聽從指令一樣。通常，突觸的強度會隨著時間而變化，具體取決於先前透過它的訊息模式。例如，快速釋放穀氨酸會導致電輸出的長期增強。然而，在接觸過可卡因的動物中，無論釋放多少穀氨酸或穀氨酸湧入突觸的速度有多快，受體都會觸發相同量的電活動。在接觸過甲基苯丙胺、尼古丁和海洛因的動物中也發現了類似的突觸可塑性紊亂。
卡利瓦斯和沃爾科夫提出，這種靈活性的喪失阻止了成癮者充分利用來自前額葉皮層的資訊來抑制他們的吸毒習慣。“這不像連線完全燒燬了，”卡利瓦斯在談到這些突觸處失去的靈活性時說。“這比那更微妙，這給了我們希望我們可以修復它。”
修復突觸
研究人員掌握了恢復這些突觸到其原始、可塑狀態可能有助於成癮者的知識後，開始試圖弄清楚究竟是突觸的哪些部分被成癮破壞了。雖然突觸只是兩個神經元之間的一個微小接觸點，但它依賴於大量的分子機制，這些機制負責釋放和檢測穀氨酸資訊。
最新的研究表明，成癮會損害這些突觸成分中的幾種。例如，在 2003 年，卡利瓦斯的研究小組發現，可卡因減少了伏隔核神經元外部漂浮的穀氨酸量，即大腦細胞及其微小突觸周圍的空間中的穀氨酸量。這種訊號化學物質的缺乏最終扭曲了前額葉皮層透過突觸發送的穀氨酸資訊。
可卡因似乎透過減少位於附近支援細胞（稱為神經膠質細胞）上的穀氨酸供應蛋白泵的數量來導致這種缺陷。這些泵的工作原理是從細胞外空間匯入一種稱為半胱氨酸的氨基酸，並將穀氨酸輸出到該空間。卡利瓦斯和其他研究人員想知道，向大腦提供更多半胱氨酸是否可以增加穀氨酸的供應。他們求助於一種常用於治療泰諾（對乙醯氨基酚）過量，並作為某些止咳糖漿中的粘液溶解劑的常見化合物。2009 年，卡利瓦斯在老鼠身上證明，這種稱為 N-乙醯半胱氨酸 (NAC) 的化合物可以刺激大腦中剩餘的穀氨酸泵超速運轉，並將穀氨酸水平恢復正常，從而恢復突觸的可塑性。
2011 年，卡利瓦斯的研究小組將 NAC 誘導的這種靈活性與大鼠較少的復吸樣行為聯絡起來。在這些實驗中，大鼠最初學會了按下槓桿以靜脈注射可卡因，但隨後它們學會了在槓桿開始輸送生理鹽水後停止按下槓桿。當給予小劑量的可卡因“提醒”或與該藥物相關的提示時，對照組大鼠再次開始按下槓桿。與對照組相比，用 NAC 治療的齧齒動物按下槓桿的次數明顯減少。
然而，藥物不僅僅干擾穀氨酸泵。它們還會改變負責檢測穀氨酸的突觸機制——這意味著治療的另一個可能靶點。穀氨酸受體有幾種型別，每種型別都以獨特的方式塑造隨後的電訊號。這些受體相互作用，這意味著藥物引起的對一種受體的改變會影響其他受體型別，從而引起一種分子調整的多米諾骨牌效應。“我不認為這個突觸處只有一個單一的、整體的東西被破壞了，而是這個接這個的東西在某種程度上發生了轉移，”羅莎琳德·富蘭克林醫學與科學大學的神經科學家瑪麗娜·沃爾夫說。
2008 年，沃爾夫和她的團隊發現，長期接觸可卡因會刺激大鼠體內一種不尋常的穀氨酸受體的長期增加，這與齧齒動物對藥物的渴望增加相匹配。2011 年，他們報告說，藥理學上刺激另一種型別的穀氨酸受體可以逆轉這種效應，可能是透過啟動去除不尋常的受體來實現的。
快速康復通道
穀氨酸訊號傳導中許多藥物引起的改變都可以用醫生已經用於治療其他疾病的化合物來靶向治療。一些穀氨酸受體藥物已被批准用於治療偏頭痛或帕金森病等疾病，NAC 甚至作為抗氧化劑在保健食品商店出售。
在人體中進行的初步研究表明，服用 NAC 確實可以減少吸毒行為。卡利瓦斯和他的同事在最近的一系列研究中報告說，為期三天的 NAC 治療減少了——但沒有消除——可卡因使用者對該藥物的渴望，並且據經常使用者報告，類似的治療方案使對可卡因的渴望強度減半。其他研究還發現，對每天一包煙的成年吸菸者和青少年大麻使用者進行 NAC 治療，可以減少這兩個群體中的消費量。
然而，卡利瓦斯稱他在人體中的研究結果與大鼠研究的強度相比“適中”。NAC 可能需要更多時間來重新調節人體突觸，並且它可能在持續吸毒不干擾的情況下效果最佳。為了檢驗這個想法，他開始了一項研究，參與者將在醫院接受 NAC 治療六週期間戒除毒品。
即使新的藥物療法即將問世，行為療法（教會成癮者應對策略）仍然是治療的關鍵組成部分。“恢復突觸機制本身不會做任何事情，”卡利瓦斯說。“一個人必須有其他輸入來幫助引導他或她遠離毒品。”雖然人們可以並且確實可以透過 12 步療法等療法單獨戰勝成癮，但藥物治療恢復突觸可能會為在前額葉皮層中制定的計劃更容易地支配行為鋪平道路。
這種型別的治療可以加快像裡德這樣的人的康復速度，他曾多次嘗試戒酒但都失敗了。在因酒後駕車而受到屈辱的逮捕後，他開始服用一種阻止酒精代謝的藥物，這樣如果他喝酒就會生病。這種威脅，加上諮詢和 12 步計劃，幫助他自 2011 年 1 月以來一直保持清醒。他說這是他做過的最困難的事情，但他的舊習慣仍然困擾著他。一種直接針對大腦中這些形成習慣的區域的藥物，例如 NAC，可能會使他的康復更容易。“今天肯定會有那麼一個時刻，我會想一杯冰鎮啤酒真的會很不錯，”他說。“但我只需要挺過去，繼續前進。”