我是一名對炎症著迷的腦外科醫生。我和我的實驗室同事一起研究引起炎症的分子，以便我們能夠找到減輕疼痛、腫脹和組織損傷的方法，這些都是許多疾病的後果。
這項工作中的一部分已經使患者受益。1987年，我發表了一項實驗結果，該實驗針對一種名為腫瘤壞死因子或TNF的炎症分子，以拯救實驗狒狒免受致命感染的後果——這項研究促成了一類新型藥物的發現，用於治療炎症性、自身免疫性和其他破壞身體正常免疫防禦功能的疾病。
作為一名神經外科醫生，我對大腦的運作方式也極感興趣。我們在1990年代後期的一項令人驚訝的發現，再次涉及TNF，將神經科學和免疫學的見解融合在一起。我們無意中發現，神經反射——對某些感官刺激的可預測反應——會阻止TNF的產生。這一見解最終促成了我發明的一種使用小型植入患者體內的電神經刺激器來治療炎症的方法。
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使用神經刺激電子裝置治療炎症和逆轉殘疾，正在為一門名為生物電子醫學的新學科奠定基礎。它正在對類風溼關節炎和其他疾病患者的臨床研究中進行測試。它基於一個看似簡單的概念，即利用身體的自然反射來開發一系列有效、安全且經濟的替代方案，以取代許多藥丸和注射藥物。透過精確靶向疾病的生物學過程，這種神經刺激技術應有助於避免許多藥物帶來的令人困擾的副作用。
反射回路
熱、觸控、壓力、光和特定分子的存在會在神經細胞（稱為感覺神經元）中產生電訊號。這種電資訊被傳遞到“中間神經元”，這是中樞神經系統中的另一種神經細胞，它將傳入的衝動傳遞給運動神經元，運動神經元完成了簡單反射回路的第三個也是最後一個階段。隨後運動神經元的放電將電訊號傳送回身體的肌肉和器官，引發的行為從手指從熱板上縮回，到三英里跑時氣道的擴張不等。
簡單的反射回路協調各個器官的活動，因此您不必有意識地計劃使身體有效運轉的細微動作。當您從椅子上跳起來，跑上樓梯去接聽電話鈴聲時，您不必考慮協調呼吸、心率和血壓。反射會處理所有必需品，使器官功能與身體的需求相匹配，無論是舒適地休息還是全速奔跑。
諾貝爾獎得主英國生理學家查爾斯·斯科特·謝靈頓（Charles Scott Sherrington，1857–1952）提出，由神經迴路組成的簡單反射是神經系統的基本組成部分。數百萬個控制反射的神經訊號的組合輸出指導著身體器官的功能。但是謝靈頓沒有解決一個揮之不去的問題：流經運動神經元的電訊號實際上是如何控制器官功能的？答案相對簡單。實際上，它們產生“藥物”。神經元沿著神經纖維或軸突傳遞資訊，軸突是細長的線狀延伸，終止於被調節的器官中。在軸突的最末端是“突觸”，這是謝靈頓創造的一個詞。突觸一側的運動神經元軸突不會物理接觸狹窄間隙（稱為突觸間隙）另一側的神經或器官細胞。相反，電訊號到達軸突末端會刺激神經遞質的釋放，神經遞質擴散穿過突觸間隙並與受體結合，受體是靶神經或器官細胞上的停靠位點。化學神經遞質分子附著在突觸間隙另一側的受體上，以改變目標細胞的行為，從而改變其功能。事實證明，許多藥物的工作方式與此類似。
製藥行業投入數十億美元來設計、合成和開發新的化學物質作為實驗性藥物，這些藥物與神經遞質一樣，只不過是與受體相互作用的分子。許多重磅炸彈藥物選擇性地與特定的受體結合，從而改變代謝活動並開啟選定細胞中的基因。但是藥物可能會有危險的副作用。一旦吞嚥或注射，藥物就會在全身傳播，在與非目標細胞相互作用時可能會產生不良後果。
使用裝置向下傳送訊號到神經，以刺激類藥物神經遞質的產生，具有明顯的優勢。身體自制的藥物在恰當的時間以精確、無毒的量將化學物質輸送到特定的組織，從而減少副作用的發生。
一次意外的發現
到1990年代後期，一種新型的藥物（稱為單克隆抗體）被用於治療類風溼關節炎、炎症性腸病和其他疾病的患者。我和我的同事幫助開創的單克隆抗體可以減輕由TNF和其他分子的過度產生引起的炎症所致的疼痛、腫脹、組織破壞和其他症狀。對於許多患者而言，這為他們提供了過上正常生活的唯一機會。但是成功也帶來了飆升的成本。即使抗TNF藥物對多達50％的患者無效，單一患者的藥物費用每年也從15,000美元到30,000美元不等。對於患者及其護理人員而言，最令人擔憂的也許是，這些藥物可能會引起危險甚至致命的副作用。
在我的實驗室（現在位於紐約州曼哈塞特的費恩斯坦醫學研究所），我和我的同事們正在研究一種替代方法來阻斷TNF，我們開發並命名為CNI-1493的分子。我最初的假設是將這種實驗性藥物直接注射到大腦中，可以預防腦梗塞或中風期間的TNF產生。儘管事實證明這是正確的，但我完全沒有準備好發現，將少量CNI-1493施用到大腦中也會阻止全身器官中TNF的產生。起初，我們不相信結果，因此我們多次重複實驗。在每次實驗中，我們都證實，大腦中極少量的CNI-1493，其濃度太低而無法飽和身體的器官，卻以某種方式阻止了大腦外部的TNF。幾個月來，我們在每週的實驗室會議中討論了這些發現，但始終無法更接近理解該藥物的工作原理。
最初，我們推斷可能是CNI-1493激活了位於大腦底部的垂體，從而刺激激素（包括類固醇或糖皮質激素）的產生，而這些激素反過來又抑制了遠處器官中TNF的產生。唉，在手術切除大鼠的垂體並重復實驗後，我們發現注射到大腦中的CNI-1493仍然抑制TNF。這一結果意味著垂體沒有傳遞關閉身體中TNF產生的訊號。為了尋找另一種解釋，我們開始考慮一種不太可能的可能性，即從大腦出來的運動神經元攜帶電訊號來抑制身體其餘部分的TNF。
為了檢驗這一假設，我們依靠神經科學中已確立的實踐，即將特定的大腦區域與某些行為聯絡起來。關於神經對行為控制的大部分知識都源於早期對區域性腦損傷的中風患者的研究。保羅·布羅卡（Paul Broca，1824–1880）觀察到，左後額葉皮層的一個小區域受損會導致無法說話，但保留了語言理解能力，這種情況稱為表達性失語症。同樣，卡爾·韋尼克（Carl Wernicke，1848–1905）注意到，附近區域（左後上顳回）的中風損傷會導致感覺性失語症，即無法理解或產生有意義的言語。離散的大腦區域控制特定行為的見解使我們推斷，切斷連線大腦和器官的各個迴路可能會揭示控制TNF的特定神經的身份。我們感到困惑，不知道從哪裡開始，因為大腦和器官之間有數百萬個這樣的連線。
在思考攻擊計劃時，我們偶然發現了一篇科羅拉多大學博爾德分校的琳達·沃特金斯（Linda Watkins）撰寫的開創性論文，該論文證明迷走神經在將感覺資訊從身體器官傳遞到大腦底部方面起著重要作用。在她的關於大鼠的實驗中，沃特金斯施用了一種稱為白細胞介素-1或IL-1的訊號分子，該分子會引起炎症和發燒。當注射到腹部時，IL-1會升高體溫。但是，當她切斷迷走神經並重復實驗時，沒有發生發燒。她得出結論，神經將有關IL-1存在的資訊傳遞給大腦，並且這些神經訊號控制著發燒的發生。
在日本新瀉大學醫學院獨立工作的新島章（Akira Niijima）也一直在大鼠中注射IL-1。他發現，向動物施用IL-1會刺激迷走神經中傳遞到大腦的電活動。在回顧這些資料後，我假設它們可能掌握著識別免疫系統反射回路的關鍵。
考慮到IL-1刺激迷走神經訊號的後果，我推斷會有一個相應的運動訊號返回到大腦外部的器官，以調節炎症過程。我提出，如果來自組織中炎症分子的訊號不僅沿著迷走神經向上到達大腦，而且還透過神經返回到原始組織，指示它們關閉TNF和其他炎症分子（統稱為細胞因子）的產生，那麼簡單的反射控制機制將關閉炎症和發燒，以最大程度地減少對組織的潛在損害。
秉承謝靈頓的觀點，即簡單的反射始於沿著神經傳播的感覺輸入，我提出，來自迷走神經的TNF“關閉”訊號完成了大腦和免疫系統之間的反射神經迴路。這個想法對於理解身體抵抗感染和損傷的防禦機制具有潛在的深遠意義。我推測，控制免疫力的反射神經迴路將透過阻止TNF和其他炎症訊號分子的毒性釋放來維持促進健康的過程，而不是觸發疾病的炎症。但是，我立即擔心，其他人肯定已經想到了這種看似顯而易見的生物學機制。
搜尋已發表的文獻，發現包括胸腺、脾臟、肝臟、淋巴結和肺臟在內的主要免疫系統器官都與來自大腦的連線神經支配。但是，所有這些工作都沒有確定控制免疫力的反射回路的研究。實際上，對立面已成為醫學教條。數十年的免疫學研究都集中在免疫系統在獨立於神經系統的情況下保護身體的作用。在這些描述中，免疫力集中在淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和其他白細胞的作用上，而不是神經元。
我將炎症反射命名為防止毒性和組織損傷的迴路，它可以防止免疫系統過度活躍或活動不足。當炎症反射功能不佳時，細胞因子的存在會導致自身免疫性疾病（例如類風溼關節炎）中發生的併發症。這似乎是一個不錯的理論，但是需要實驗證據。
檢驗這個想法需要一個艱苦的過程，即在迷走神經從大腦到身體器官的路徑上的各個點進行手術切斷。該神經起源於腦幹（大約在人類耳朵的高度），並以成對的左右神經纖維束的形式傳播，向下穿過頸部，穿過胸腔，並貫穿整個腹部。在其蜿蜒的路徑上，它直接或間接地連線到身體的大多數器官。我們在麻醉的大鼠中工作，切斷頸部的迷走神經，將CNI-1493注射到大腦中，然後測量大腦、脾臟和其他器官中的TNF。令人信服的結果出現了：完整迷走神經是使大腦中的CNI-1493關閉各種器官中免疫細胞產生TNF所必需的。進一步向下游對映，我們選擇性地切斷了迷走神經從頸部到腹腔器官路徑上的各個點。只有當迷走神經在其整個軌跡中完整無損時，TNF關閉開關才起作用，該軌跡始於腦幹，並穿過頸部、胸腔和腹部，並進入脾臟。
證明迷走神經傳遞為脾臟提供TNF關閉訊號的證據來自我從北岸大學醫院神經外科手術室獲得的手持式神經刺激電極。我經常在切除腦腫瘤時使用它來識別面神經，以避免對面神經造成損害。這種電池供電裝置類似於醫生襯衫口袋中攜帶的手電筒，其尖端伸出一條細小的電線，靠近手電筒燈泡所在的位置。當放置在神經上時，尖端會釋放電荷，從而刺激神經釋放動作電位，即沿著神經纖維傳輸電資訊。
當我將神經刺激器的尖端施加到麻醉大鼠的迷走神經上時，各種器官中TNF的產生被阻止了。這證明了迷走神經中攜帶的電傳輸調節著免疫系統對TNF的產生。這項實驗啟發我們考慮使用生物電子裝置治療炎症性疾病可能是可行的。在午餐時，我在餐巾紙的背面畫了一個草圖，顯示一個起搏器連線到放置在患有類風溼關節炎或其他炎症性疾病的患者胸部迷走神經上的電極。通常我會儲存東西。我積累的舊物比大多數人都多，可以追溯到我八年級時寫的一篇關於路易斯·巴斯德的論文。但是不知何故，我弄丟了那張餐巾紙。太可惜了，因為今天它將是一份不錯的紀念品。
在過去的十年中，我的實驗室中數十位同事以及世界各地研究機構中的許多其他研究人員的工作，已經闡明瞭炎症反射的生理學和分子生物學。迷走神經——大多數研究的中心焦點——將訊號從大腦傳送到脾臟、肝臟、胃腸道、心臟和其他器官。許多研究都將脾臟作為靶器官進行檢查，因為它是TNF的主要產生部位。沿著這條通路，動作電位沿迷走神經向下到達上腹部，終止於腹腔神經節，這是一組神經細胞，它們將纖維傳送到脾臟。這些位於脾臟深處的纖維釋放一種訊號分子，去甲腎上腺素，然後該分子與稱為T淋巴細胞的免疫系統細胞結合。去甲腎上腺素附著在T細胞上的受體上，從而觸發另一種神經遞質乙醯膽鹼的產生，乙醯膽鹼與稱為巨噬細胞的免疫細胞上的受體結合，巨噬細胞在脾臟中產生TNF。乙醯膽鹼停靠在受體（縮寫為α7 nAChR）上會導致巨噬細胞透過抑制兩條分子途徑來關閉TNF的產生。
一條途徑控制一種蛋白質NF-κB的活性，該蛋白質指示巨噬細胞核中的基因啟動TNF的製造。另一條途徑控制IL-1和其他炎症分子的釋放。未來的研究將檢查迷走神經到達的其他器官，並研究與其他免疫系統相互作用的其他神經。
定義這些途徑的解剖學和分子基礎表明，免疫反應可以由神經系統控制。當感染或損傷造成生化失衡時，這些變化會傳遞到大腦中的運動神經元，運動神經元會將訊號返回到受影響的組織，以調節TNF、IL-1和其他分子向組織和血液中的釋放，這些分子會在全身產生炎症反應。
觀察和控制這些途徑的新技術正在迅速發展。今天，我們測量細胞因子以監測炎症的過程。將來，我們將破譯神經中攜帶的電訊號，以此作為診斷、監測和控制炎症性疾病的方法。
正如我們所表明的那樣，可以透過切斷和刺激神經，以及透過觀察啟用基因和免疫分子的途徑來繪製調節免疫反應的神經迴路。到目前為止的結果表明，這些方法將有助於治療包括類風溼關節炎、炎症性腸病、多發性硬化症，甚至可能包括糖尿病和癌症在內的疾病。
2011年，在波斯尼亞和黑塞哥維那的莫斯塔爾，在我餐巾紙上繪製草圖13年後，我遇到了第一位接受迷走神經刺激器治療的類風溼關節炎患者——這是我在實驗室中使用過的簡單手持裝置的更復雜版本。這位中年父親有年幼的孩子，他告訴我，他的手、腳和膝蓋非常疼痛，以至於他一次要躺在沙發上好幾天，無法工作，無法和孩子們玩耍，也無法享受生活。在他的國家無法獲得昂貴的抗TNF藥物療法的情況下，他嘗試了類固醇、甲氨蝶呤和其他抗炎藥的治療，但均告失敗。他同意參加由阿姆斯特丹大學醫學中心和葛蘭素史克公司的著名風溼病學家保羅-彼得·塔克（Paul-Peter Tak）領導的臨床試驗。神經外科醫生在他的鎖骨下方植入了一個迷走神經刺激器——這個人帶著最好的希望回家了。幾天之內，他的病情開始好轉。幾周之內，他幾乎不再疼痛。他開始打乒乓球，很快就將他的運動活動擴充套件到包括網球，此時他的膝蓋受傷了。臨床團隊告誡他不要再進行劇烈運動——這個建議是給同一個幾周前幾乎無法動彈的人的。現在，手術後將近四年，他仍然處於緩解期，無需服用危險的藥物，就類固醇而言，危險藥物可能包括降低對感染的抵抗力、糖尿病和高血壓。
塔克和他的同事、阿姆斯特丹大學醫學中心的弗裡達·庫普曼（Frieda Koopman），以及SetPoint Medical公司（我共同創立該公司是為了開發神經刺激以調節炎症反射）的拉爾夫·齊特尼克（Ralph Zitnik），在2012年11月於華盛頓特區舉行的美國風溼病學會會議上介紹了他的病例。在八名患有長期、致殘性類風溼關節炎的患者中，他和另外五人在手術植入迷走神經刺激器後明顯受益。在撰寫本文時，正在進行其他研究，以評估迷走神經刺激在炎症性腸病中作為藥物療法的補充。如果成功，生物電子醫學取代某些藥物的潛力將得以實現。
該領域的進展仍在繼續。1月中旬，食品和藥物管理局批准了一種刺激迷走神經以誘導肥胖患者產生飽腹感的裝置。在2013年舉行的首屆生物電子醫學峰會上討論了生物電子醫學的前景，該峰會由葛蘭素史克公司主辦，旨在開始繪製該領域的研究路線圖。葛蘭素史克公司宣佈設立100萬美元的創新獎，此外該公司還承諾投入5000萬美元來支援個別專案研究。此外，美國國立衛生研究院最近宣佈了一項為期七年，耗資2.48億美元的計劃，名為SPARC（刺激外周活動以緩解疾病），以推進生物電子技術，而國防高階研究計劃局（DARPA）也啟動了ElectRx（電子處方）計劃，以資助利用人體神經促進健康的技術研究。
我們最初檢查炎症反射分子機制的方法現在正被廣泛應用於免疫系統、心血管系統、呼吸系統、胃腸道系統、神經內分泌系統和腎臟系統的其他疾病。透過更精細的電極和分子工具實現的對特定神經迴路的更廣泛瞭解，將塑造我們刺激小神經纖維甚至單個軸突的能力。
可能會出現一個問題，即生物電子醫學領域是否對製藥行業構成威脅。我認為生物電子裝置將取代一些藥物，並補充其他藥物。但是，抗生素和其他抗感染藥物將繼續存在。但我預計製藥公司將繼續增加對生物電子醫學的投資。
意念超越免疫
大多數人對反射的思考不多。但是它們無處不在。諸如缺乏大腦或意識的蠕蟲等原始動物，依靠反射來尋找食物和配偶，躲避捕食者，並對感染和傷害產生防禦反應。以秀麗隱杆線蟲為例，這是一種進化上古老的線蟲，以土壤細菌為食。有時，它會遇到病原菌，這是一種潛在的致命事件，會啟用蠕蟲免疫系統內的一系列防禦對策。進化偏愛那些對感染或傷害的威脅做出協調一致的保護性反應的物種，同時將附帶損害和副作用降至最低，而蠕蟲已經進化出一種優雅的系統來做到這一點。在構成蠕蟲簡單神經系統的302個神經元中，只有少數幾個對病原體的存在敏感。這些相同的神經元觸發一個反射回路，該回路控制蠕蟲免疫系統的活動，防止免疫反應對蠕蟲自身產生毒性。
在高等脊椎動物中，從經驗中學習以防禦生物體的兩個生物系統是神經系統和免疫系統。炎症反射的發現揭示了這兩個系統在簡單、精確的反射回路中相交，以維持免疫穩態。像低等的蠕蟲一樣，我們不必意識到這些機制，就可以成為其驚人的保護功能的受益者。
我們已經來到了醫學史上一個獨特的關頭。簡單的反射分佈在整個神經系統中。人類神經系統中數萬億個突觸將一個神經元與另一個神經元連線起來。今天，我們的研究工具足夠靈敏，可以檢測到控制免疫系統的特定迴路，並可能用於治療。在20世紀初期，謝靈頓將人類成為地球上最成功的動物物種歸因於人類大腦的高階區域掌握其原始反射的能力，他指出“反射弧可以被其活動意識是輔助的機制所控制”。那時，他無法預見控制反射以保持免疫系統炎症過程適當平衡的技術的出現。但是那個時代已經來臨。
商業關係披露：凱文·J·特雷西共同創立了SetPoint Medical公司，並擔任該公司的顧問。費恩斯坦醫學研究所已為本文總結的工作申請了專利。特雷西已獲得葛蘭素史克公司的資助.