在治療伊波拉病毒方面,已經有近四十年的乾旱期了。醫學武器庫中沒有任何東西可以直接攻擊這種病毒。在大多數情況下,患者只能接受支援性護理,如果太少的醫護人員要努力維持太多患者的生命,那麼提供的護理水平會很低。
目前在西非爆發的這場非同尋常的疫情,確實第一次提供了改變這種狀況的機會。這是有記錄以來最大規模的爆發,為測試一些療法提供了機會,希望那些照顧未來伊波拉患者的人,永遠不會再因為他們能提供的最好治療只是床位、液體、營養和人類的關懷而感到絕望。
但一些專家擔心,如果世界不小心,這場乾旱可能會演變成一場“自由放任”。由於這場疫情的嚴重性和未來幾個月可能持續蔓延的前景,一些人迫切希望嘗試幾乎任何可能有幫助的方法。
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並非所有人都贊同這種觀點。“我認為我們必須基於科學證據,而不是信念向前邁進,”世界衛生組織實驗性伊波拉藥物工作小組負責人馬丁·弗裡德說。“有些情況下,什麼都不做實際上比做沒有道理的事情要好。”
藥物短缺
人們真正想要測試的藥物目前沒有足夠的數量在西非進行臨床試驗。而且這種情況不會很快改變。
去年夏天,當在賴比瑞亞感染伊波拉病毒的美國傳教醫生肯特·布蘭特利成為第一個接受治療的人時,單克隆抗體混合物 ZMapp 獲得了近乎神話般的地位。媒體報道稱,布蘭特利在開始第一次輸液時病情嚴重,但迅速好轉,第二天就可以起床淋浴。布蘭特利接受治療時,只有不到十幾個療程(三次輸液為一個療程)的藥物;幾周內,它們就用完了。
混合物中的三種抗體——由加拿大公共衛生署國家微生物實驗室和美國國家過敏和傳染病研究所的研究人員開發——由肯塔基生物加工公司在轉基因菸草植物中生產,供許可證持有者 Mapp 生物製藥公司使用。肯塔基生物公司每批可以生產足夠17至25個療程的抗體;需要 12 周來種植植物,還需要幾周來處理材料。
目前正在努力大幅提高 ZMapp 的產量。生物醫學高階研究與開發管理局 (BARDA) 負責在公共衛生緊急情況下滿足美國對疫苗、藥物和診斷的需求,該機構正在考慮引入另一家生產商,此舉可能會將 ZMapp 的產量提高四到五倍,主任羅賓·羅賓遜說。此外,研究人員正在非人靈長類動物身上進行研究,以確定是否可以減少一個療程中輸液的數量或體積,從而擴大供應。
另一種主要的療法是 小干擾 RNA 藥物 TKM-Ebola,由 Tekmira 製藥公司生產。這家總部位於溫哥華的公司在疫情爆發時手頭只有少量劑量;它已經開始對該藥物進行 1 期人體試驗。
這項旨在確定 TKM-Ebola 是否安全以及劑量應該如何的工作實際上處於部分臨床擱置狀態,因為美國食品和藥物管理局對一些安全資料提出了擔憂。不過,該藥物可以在“緊急使用”規則下發布,並且已提供給少數在美國或歐洲接受治療的已確診或疑似伊波拉患者。 Tekmira 表示計劃明年上半年在西非進行臨床試驗。
危險的熱情
但缺乏伊波拉特異性療法並沒有阻止人們尋找神奇的“子彈”——或任何形式的彈藥。恰恰相反:藥物真空,加上這次疫情的嚴重性,引發了一種奇怪的現象。似乎每個人,包括他的七大姑八大姨,都認為自己有辦法治癒感染這種致命病毒的人。
治療方案的浪潮湧入了世衛組織和研究資助機構工作人員的收件箱。銀奈米顆粒。控制膽固醇的他汀類藥物。一種乳腺癌藥物。靜脈注射臭氧。禿鷲的胃液。一種流感抗病毒藥物。干擾素。幾乎任何你能想到的東西都被提倡作為潛在的伊波拉治療方法,而且往往很少或沒有資料支援這種情況。
弗裡德說,有些建議很容易從列表中刪除。例如,不會有世衛組織主導的行動來檢視將受感染的血液暴露在紫外線下是否可以治癒這種疾病。同樣,禿鷲可以放心了。
但絕大多數提案都不屬於容易被駁回的類別。許多都是由科學家提出的,他們假設如果某種藥物可以治療某種疾病程序中的某種症狀,那麼它很可能對伊波拉患者也有效。
“問題是,有成百上千個這樣的…人們說,‘這是一種抗病毒藥物。伊波拉是一種病毒。因此我們應該嘗試一下。’現在,這有點跳躍,”弗裡德說,他指出相對較少的科學家透徹瞭解伊波拉疾病的程序。
科學界尋找可怕疫情的現成答案實際上可能會浪費時間和資源,並可能危及生命。有些人認為,沒有時間在動物研究中測試可能對抗伊波拉的已許可藥物是否具有保護性和安全性;由於該疾病的死亡率很高,他們主張在患者中使用這些藥物。弗裡德承認,世衛組織無力阻止這種研究。如果研究人員能夠為一項試驗獲得財政支援,並在受伊波拉影響的國家獲得監管機構的批准,並說服伊波拉治療部門的工作人員同意這個想法,這種研究就可能發生。
而且,儘管世衛組織有所保留,但這種情況似乎還是會發生。義大利醫生上週宣佈,他們將在獅子山的治療中心測試抗心律失常藥物胺碘酮。該藥物在試管中對伊波拉病毒有一些作用,但擔心使其產生效果所需的濃度可能對人體不安全。弗裡德已經聯絡了主要研究者,以表達這些擔憂。
這種情況突顯了當研究人員不寫出負面的研究結果,或期刊選擇不發表它們時,科學是如何受到不良影響的。許多被提出的化合物已經在體外或動物模型中針對伊波拉進行了測試,但文獻中可能沒有任何關於這項工作的證據。重複研究——或者更糟糕的是,直接將這些失敗的化合物帶到現場進行人體測試——將是浪費且可能不明智的。
在這方面,伊波拉研究社群的規模較小對於那些想要阻止這種可能性的人來說是一個優勢。伊波拉研究必須在具有最高生物安全和生物安全等級 BSL-4 的實驗室中進行,而這類實驗室並不多。世衛組織伊波拉實驗干預措施科學和技術諮詢委員會正在與這些實驗室合作,制定一份已經研究過的化合物清單。他們計劃在全球衛生機構的網站上釋出一個登記冊,列出化合物、測試方法和結果。希望這將防止重複進行不太可能取得成果的工作。
下一步
那麼將測試什麼?在第一輪中,從 12 月開始,將研究三種療法;兩種是藥物,另一種是伊波拉倖存者的輸血。這些研究將在無國界醫生組織(MSF)在幾內亞蓋凱杜和科納克里運營的伊波拉治療部門以及尚未命名的第三個地點開始。
這些藥物是抗病毒藥物,儘管並非專門針對伊波拉病毒而設計。Favipiravir,一種也稱為 T-705 的流感藥物,已在日本獲得許可,可用於對抗新型流感病毒株。在試管和小鼠中,該藥物顯示出對伊波拉病毒的一些抑制活性——儘管齧齒動物並非最可靠的動物指標。在非人靈長類動物中進行了一些測試,但這些結果尚未發表。儘管如此,憑藉這種程度的證據以及現有藥物的事實,世衛組織委員會認為應該嘗試使用 favipiravir。
另一種是稱為 brincidofovir 的抗病毒藥物,該藥物正在開發中,用於治療鉅細胞病毒和腺病毒感染。它在體外對伊波拉病毒有效,但不能在非人靈長類動物中進行測試;弗裡德說,它們缺乏代謝該藥物所需的酶。
無國界醫生的試驗將不會進行安慰劑對照;該小組認同許多專家的觀點,即在目前的情況下,隨機分配一些人放棄可能提高其生存機會的治療是不可接受的。“無國界醫生組織認為,在現階段,在我們的一個環境中進行 RCT(隨機對照試驗)在倫理上和操作上都非常具有挑戰性,”負責該組織實驗性伊波拉藥物工作的安妮克·安蒂倫斯說。
那些反對伊波拉患者安慰劑對照試驗的人希望,將接受治療的患者的結果與以前在同一機構接受治療的患者的結果進行比較,將顯示正在測試的藥物是否提高了生存率。但這可能具有挑戰性。如果因為患者人數減少而使護理有所改善,那麼生存率可能會自行上升。一種沒有任何作用的藥物可能會看起來像一個贏家。
這可能不僅僅是一種理論上的可能性。在一些地區,死亡率似乎正在下降。一些報告稱損失了 70% 患者的中心,現在看到一半的患者倖存下來。弗裡德說:“目前沒有人能真正解釋為什麼會這樣,因為這似乎不是由於提供了更好的護理”,他指出,對於沒有對照組的試驗,“這造成了真正的挑戰。”
倖存者的血液
在幾內亞首都科納克里進行的試驗將測試倖存者的血液是否能幫助埃博拉患者戰勝疾病。理論上,應該如此:透過輸血獲得抗體對某些其他疾病有效。而且,這項技術在 1995 年剛果民主共和國基奎特爆發的埃博拉疫情期間就曾使用過。八名患者接受了埃博拉倖存者的血液;七人活了下來。
但是,埃博拉專家長期以來一直對輸血有助於患者存活提出異議。輸血是在疾病後期進行的;早期沒有死亡的患者往往會活下來。而且,恢復期血清並不能使靈長類動物免受埃博拉病毒的侵害。“資料很模糊,”領導 FDA 埃博拉應對工作的 Luciana Borio 說。
儘管如此,世界衛生組織和其他機構一直在推動這項工作,他們認為這種療法值得測試。人們曾希望該專案幾周前就能啟動。但是,即使是像輸血這樣看似簡單的事情,在衛生保健系統混亂的國家也變得複雜起來。“是的,這令人沮喪。你希望行動更快。但這正是我們面臨的現實情況,”世衛組織康復期血液專案負責人 David Wood 說。
埃博拉病毒會帶來巨大的恥辱感,目前尚不清楚倖存者是否願意站出來獻血。“我們計劃開始時會涓涓細流而不是洪水,”伍德說。
還有其他挑戰。很少有埃博拉治療中心能夠提供持續的護理來進行臨床試驗。而且病例數時增時減。本月的熱點地區下個月在試驗開始時可能只有少數患者。弗裡德說:“這次疫情就像流沙。它不斷地移動。”
研究人員認為理所當然的簡單事情——在評估患者時使用平板電腦或筆記型電腦輸入資料——在埃博拉治療中心卻絕非易事。在這些中心,只有可以消毒的物品才能帶出熱區。這排除了平板電腦、智慧手機,甚至紙張。一些衛生保健工作者報告說,他們設計了一種系統,讓內部人員將包含患者資料的紙張舉到窗戶或孔口,而外部人員則拍照,從而捕獲資料。
此外,這些單位無法進行研究人員通常需要進行的血液測試,以便在美國或歐洲評估臨床試驗中的藥物或療法。考慮到這些複雜性,世界衛生組織的科學和技術諮詢委員會敦促使用標準化的最小資料集,以減輕治療中心的負擔,同時仍然產生可以在不同地點進行比較的證據,這不足為奇。