對於弗蘭克·多諾貝迪安來說，靜坐是一種挑戰。但在1月初的這一天，他被要求這樣做三分鐘。他坐在加利福尼亞州斯坦福大學的實驗室裡的椅子上，雙手緊貼身體兩側，雙腳平放在地板上，並試圖（但效果有限）抑制住四肢的顫抖——這是他帕金森病的症狀。整整180秒過後，他才放鬆下來。
接下來是其他要求：站立不動、在地板上躺平不動、穿過房間行走。每一個要求都構成類似的掙扎，而且所有這些都被運營該實驗室的神經科學家海倫·布朗特-斯圖爾特密切關注著。
“您正在創造歷史，”她安慰她的病人。
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“每個人都這麼說，”這位73歲的退休教師多諾貝迪安笑著回答。“但我什麼也沒做。”
“嗯，你的大腦在做，”布朗特-斯圖爾特說。
和之前成千上萬的帕金森病患者一樣，多諾貝迪安正在接受腦深部刺激 (DBS) 治療，這種療法透過向大腦的運動區域傳送電脈衝來抑制他的震顫。去年十月，斯坦福大學的一組外科醫生將該裝置的兩條細線（每條線有四個電極觸點）穿過他的大腦皮層，進入一個稱為丘腦底核 (STN) 的深層腦區。
但多諾貝迪安的特殊裝置是全新的。明尼蘇達州明尼阿波利斯市的醫療技術公司美敦力於 2013 年 8 月向研究人員釋出了這款裝置，它是先進一代神經刺激器中的首批產品之一，它不僅可以向大腦傳送電流，還可以讀取大腦產生的神經訊號。在這一天，布朗特-斯圖爾特和她的團隊暫時關閉了刺激電流，並正在使用該裝置的八個電觸點中的一些來記錄可能與震顫、運動遲緩和凍結相關的異常神經模式，這些都是帕金森病的標誌。
到目前為止，只有在手術期間患者的大腦短暫暴露時才能獲得此類資料。但是，能夠從人類患者身上進行長期神經記錄可能會變得越來越重要——尤其因為研究人員正在試驗使用 DBS 作為治療多種其他神經系統疾病的方法，包括抑鬱症、強迫症和圖雷特綜合徵。佐治亞州亞特蘭大市埃默裡大學的神經學家海倫·梅伯格說，與帕金森病相關的網路相比，這些疾病涉及的網路甚至更不為人所知。像多諾貝迪安的裝置這樣的裝置可能會改變這種情況，讓科學家們開始瞭解不健康的神經網路如何在不同的疾病中錯誤地放電，以及 DBS 實際上對大腦做了什麼。“每種疾病都會有所不同，一種尺寸並不適合所有疾病，”梅伯格說。“新技術將使進步呈指數級增長。”
布朗特-斯圖爾特補充說，最終，工程師可以利用關於大腦網路的新發現知識來構建更先進的大腦植入物——這些裝置可以解釋它們記錄的神經訊號，監測自身的有效性並生成個性化的治療方案。
“這是一個如此令人興奮的時刻，”她說。“這是我們第一次真正瞭解大腦。”
“黑匣子”的開端
DBS 的根源可以追溯到 20 世紀 60 年代，當時帕金森病通常透過手術切除或破壞某些腦區來治療。為了確定每個患者的目標區域，一些神經外科醫生開始嘗試電刺激。他們發現，向基底神經節（包括 STN 在內的一組結構）傳遞快速脈衝可以顯著減輕患者的震顫。到 20 世紀 80 年代後期，長期腦刺激開始成為手術的替代療法。此後，DBS 已獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 和歐洲監管機構的批准，用於治療帕金森病和其他運動障礙，並已在超過 100,000 人中使用。
DBS 的生物學機制仍然神秘，並且是一個爭議的話題。佛羅里達大學蓋恩斯維爾分校的神經科學家邁克爾·奧昆說：“在過去十年或二十年中，我們一直在進行很多猜測。” “任何人聲稱他們確切知道這種療法是如何起作用的，都為時過早。”
然而，有一些線索。例如，DBS 被認為不能模仿大腦中的任何自然訊號。高頻脈衝（對於帕金森病，每秒 130-180 次）超過了大多數自然神經通訊的 1-100 赫茲頻率範圍。此外，在每個 60-90 微秒的脈衝串中，DBS 通常傳遞的電流比任何神經元或神經元組產生的電流大幾個數量級。
而且，它似乎不會在大腦中產生永久性的變化，至少在應用於帕金森病時不會，帕金森病目前是該技術最常見的靶點之一。開啟電流可以立即緩解震顫和僵硬等症狀。但在許多人中，症狀會在裝置關閉或電池耗盡後幾秒或幾分鐘內恢復——這種情況每 3-5 年發生一次。該療法也不能阻止與該疾病相關的進行性神經退行性變；從長遠來看，患者通常會屈服於 DBS 治療效果不佳的症狀，例如認知能力下降。
從迄今為止收集到的證據來看，研究人員懷疑 DBS 的作用不僅僅是影響電極部位的神經組織：它在某種程度上破壞了在多個腦區迴響的病理訊號，從而破壞了它們的通訊（參見'迴路訓練'）。
該理論與新興的觀點相吻合，即帕金森病以及抑鬱症和許多其他神經精神疾病最好理解為網路功能障礙。俄亥俄州克利夫蘭市凱斯西儲大學的生物醫學工程師卡梅倫·麥金泰爾說：“這是一個非常重要的認識，它在過去五年中流行起來。” 事實上，它幫助啟動了過去一年中的兩項重大神經科學計劃：美國的透過推進創新神經技術進行大腦研究 (BRAIN) 計劃和歐盟的人類大腦計劃。
例如，帕金森病 DBS 的主要靶點——STN——位於高度互連的大腦網路中心，該網路幫助個體控制其運動。有一些證據表明，隨著帕金森病破壞基底神經節中的神經元，STN 和整個感覺運動網路中的細胞群的活動變得異常同步，鎖定在某些頻率。DBS 似乎將它們從這些活動模式中釋放出來，就像一些緩解帕金森病症狀的藥物一樣。
新一代神經刺激器的記錄有望闡明這些機制，不僅適用於帕金森病，也適用於精神疾病，因為 DBS 的應用範圍正在擴大。這些資料可能有助於消除人們對擴大治療用途的明智性的擔憂。紐約市威爾康奈爾醫學院的醫學倫理學家約瑟夫·芬斯說，儘管參與帕金森病的感覺運動網路已被詳細繪製出來，但在如何最好地將該技術應用於其他疾病方面，可用的指導要少得多。“對於您打算做的事情，必須有生物學原理，”他說。
但其他人認為，對人類進行 DBS 的對照測試不必等待對相關網路的完全或接近完全的理解。羅德島州普羅維登斯市布朗大學的精神病學家本傑明·格林伯格說：“作為一名臨床醫生，這實際上不是重要的問題。” “真正的問題是：這些治療方法對人們有幫助嗎？它們安全嗎？”
奧昆補充說，與運動障礙領域不同，神經精神疾病的機制研究因缺乏逼真的動物模型而進展緩慢。“如果我們要繼續研究這些人類疾病中的一些疾病，我們將不得不使用人類——當然，要非常謹慎，”他說。
放大
梅伯格十多年來一直在這樣做。2005 年，她發表了關於使用 DBS 緩解嚴重的、難治性抑鬱症的首批研究之一。從那時起，她主要將其實驗集中在稱為扣帶回下區的結構上，該結構的代謝升高已被證明與患者抑鬱症的嚴重程度相關。她估計，到目前為止，在報告的大約 150 例抑鬱症病例中，在該區域和其他區域使用 DBS 已成功緩解了 40-60% 的症狀。但在最近幾年，她的團隊開始透過使用腦成像來繪製密集的神經纖維網路，這些神經纖維呈之字形穿過扣帶回下區及其周圍，扣帶回下區與參與學習、動機、食慾和睡眠的區域相連。透過將此資訊與患者身上看到的效果相結合，梅伯格正在縮小電極放置位置的毫米級差異，這可能會導致成功或失敗。
她說，潛在地，像布朗特-斯圖爾特正在測試的裝置這樣的新植入物可以幫助她的團隊做得更好，使研究人員能夠即時監測患者的病情並微調刺激脈衝以最大限度地提高益處。“對於特定的人來說，可能存在最佳調諧頻率，並且對於每個人來說可能不相同，”她說。
建立個性化的 DBS 治療是該領域的首要任務。就在多諾貝迪安與布朗特-斯圖爾特會面之前，他的神經科醫生、斯坦福大學的卡米拉·基爾班花半個小時調整裝置的刺激設定以解決他的症狀。
她使用短距離無線電裝置，對植入多諾貝迪安上胸部的脈衝發生器進行程式設計。該發生器（大約只有一副撲克牌的一半大小）透過絕緣線傳送電脈衝，這些絕緣線在他的頸部和頭皮皮膚下執行，並進入他的大腦。基爾班在之前的一次就診中已經確定了她想要調整的電極觸點的子集，並且多諾貝迪安已經停止服用補充帕金森病藥物過夜，以便基爾班可以乾淨地隔離神經刺激的效果。
當她降低電壓並且植入物無法再克服多諾貝迪安的震顫時，他的手和腳再次開始顫抖。在幾秒鐘內，震顫加劇並擴散，直到他的手臂拍打著身體兩側，鞋子敲擊著油氈地板。基爾班再次點選升高電壓，多諾貝迪安的四肢平靜下來——但隨後他的手臂開始刺痛，這是 DBS 的常見副作用。在中間電壓下，他的右腿停止抖動，但另一條腿繼續顫抖。
“那隻左腳真頑固！”基爾班評論道。她又花了 10 分鐘上下微調電壓，逐漸找到最佳設定。即使這樣，多諾貝迪安可能還需要在未來幾個月內返回進行進一步微調。
“我們目前用於 DBS 的技術有效，但這在很大程度上是第一代技術，”布朗特-斯圖爾特說。她和其他人正在使用新型可記錄的 DBS 植入物作為邁向“閉環”神經刺激器的墊腳石——這些裝置可以持續跟蹤個人的大腦活動，並根據需要自動即時最佳化設定。作為第一步，斯坦福大學的研究小組開始挖掘從多諾貝迪安和其他患者的植入物無線下載的電記錄，以尋找與不同帕金森病症狀相關的模式。他們還在研究這些模式在不同動作（如坐、站立和行走）的背景下可能如何變化——這些資料無法透過笨重的醫院機器獲得。事實上，布朗特-斯圖爾特說，可能不只存在一組“最佳”刺激引數。“我們可能會發現，不同的功能有不同的最佳頻率範圍，”她說。
更智慧的刺激
隨著科學家收集更多資料，一些製造商已經開始在閉環技術方面取得進展。去年 11 月，FDA 批准了首個用於治療頑固性癲癇的閉環、可植入神經刺激器，癲癇是另一種歸因於網路功能障礙的疾病。該裝置由加利福尼亞州山景城的 NeuroPace 公司製造，它監測神經網路中異常活動的最初跡象——在某些患者中，異常活動一次又一次地起源於一個或幾個“癲癇病灶”——然後用電脈衝響應以防止癲癇發作。“我們使用刺激來擾亂異常活動，使其不會被相鄰的神經元拾取，”該公司執行長弗蘭克·費舍爾解釋說。
但費舍爾承認，無論該裝置可能對癲癇治療有何作用，該技術都不能立即應用於其他疾病。癲癇是一種相對簡單的疾病，通常由離散的異常大腦活動發作組成。相比之下，帕金森病涉及多種症狀，這些症狀會隨著時間的推移而上升、下降和變形。研究人員仍在尋找帕金森病和其他疾病中的相關神經特徵，並開發跟上不斷變化的症狀所需的計算工具。
去年，英國牛津大學的實驗神經學家彼得·布朗報告了帕金森病閉環 DBS 系統的首次實驗室演示，物件是一組八名患者。布朗將患者的 DBS 植入物插入一臺外部機器，該機器僅在檢測到某些異常腦節律時才觸發對 STN 的刺激。與以規則間隔刺激大腦的標準 DBS 治療相比，這種選擇性刺激使症狀改善了近 30%。
布朗說，這種笨重的實驗系統“離投入患者使用還差得很遠”，但該演示確實提供了一個重要的證明，即閉環概念可能適用於帕金森病。
為了加速向閉環技術的邁進，美國國防高階研究計劃局 (DARPA) 去年 10 月宣佈了一項為期 5 年、耗資 7000 萬美元的計劃，以支援新型腦刺激器的開發。作為 BRAIN 計劃的一部分，該專案旨在促進腦植入物治療創傷後應激障礙、焦慮症和創傷性腦損傷等疾病。該機構正在尋找可植入裝置，這些裝置可以監測和操縱神經活動，不僅一次監測和操縱一個或幾個部位的神經活動，而且還可以跨越整個神經元功能網路。DARPA 專案經理賈斯汀·桑切斯說，實現這一目標將需要開發新型微型感測器，以及詳細的大腦功能網路模型，以解釋從多個腦區湧入的資料。
其中一些模型最終可能會從明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的神經外科醫生肯德爾·李等研究人員的資料中發展出來。在去年的神經科學學會會議上，他展示了一個名為 Harmoni 的 DBS 系統原型，該系統可以在大腦的一個區域傳遞電流，同時記錄其他區域的電和神經化學反應（參見Naturehttp://doi.org/rvj; 2013）。該專案的首席工程師凱文·貝內特解釋說，由於大腦使用電訊號和化學訊號進行交流，因此監測每種型別的資料可以提供關於正在發生的事情的更完整的資訊。該小組計劃首先在運動障礙患者身上測試 Harmoni。但是，最終，科學家們希望將化學和電聯合監測擴充套件到精神疾病。“這些將是最難治療的，”貝內特說。“症狀更難檢測和量化。”
布朗特-斯圖爾特預計，帕金森病的首批可植入、閉環 DBS 裝置的測試可能會在五年左右開始，精神疾病的應用緊隨其後。尚不清楚多諾貝迪安和其他當前的志願者是否可以輕鬆升級到這些系統；很大程度上取決於裝置的確切設計。但即使他沒有從他正在生成的資料中直接受益，多諾貝迪安也很高興參與其中。
“有人必須為我付出，才能走到這一步，”他說。“如果我有一個機會在不付出太多努力的情況下回報一些東西，我很樂意幫忙。”