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2000年，猶他大學的科學家發現了一個早起家族，他們通常晚上五點左右睡覺，早上兩點起床。這種情況被稱為家族性睡眠相位前移綜合徵 (FASPS)，使研究晝夜節律的研究人員能夠了解人體生物鐘的工作原理，這可能為未來針對季節性情感障礙、時差反應和失眠的療法鋪平道路。現在，加州大學舊金山分校的一個團隊（包括最初確定 FASPS 的小組的成員）進行了一項新研究，確定了基因 Per2 在調節生物鐘對光照反應中所涉及的運作機制。他們的研究結果發表在本週的《細胞》雜誌上，指出蛋白質中數百個氨基酸中的一個氨基酸的替換可能導致不規則的睡眠模式。“從絲氨酸到甘氨酸的單個氨基酸變化，就足以讓所有攜帶這種突變的人患上 FASPS，”神經學家和研究合著者傅瑩惠說。根據對猶他州家族細胞的實驗室測試，研究人員認為 Per2 中的單點突變導致轉錄過程中絲氨酸被甘氨酸取代。這種取代隨後阻止了一種仍未知的酶將磷酸分子新增到缺失的絲氨酸上，從而引發多米諾骨牌效應，導致從 DNA 到 mRNA（信使 RNA）的整體轉錄減少。反過來，這種減少的 mRNA 在 RNA 被翻譯時導致蛋白質含量降低。“這個基因的資訊沒有得到適當的傳遞，”傅解釋說，“因此蛋白質水平很低。”之前的研究暗示，Per2 對晝夜節律的影響是蛋白質穩定性的問題，這種缺陷可能在翻譯期間或之後引起。“這項[研究]中最大的驚喜是信使 RNA 的變化，而不是蛋白質穩定性，”猶他大學癌症和晝夜節律專家 David Virshup 指出，他補充說，這篇新論文與去年年底發表在《基因與發育》雜誌上的一項研究結果相沖突。佛羅里達州立大學的生物醫學科學家 Choogon Lee 認為，根據原始資料，翻譯後效應絕對不是不存在的。他指出，《細胞》雜誌的研究中信使 RNA 的減少僅為 30%，但這導致蛋白質減少了 80% 到 90%。“所以，不僅僅是轉錄減少，”他說。“肯定也有一些蛋白質穩定性效應。”舊金山團隊在猶他大學神經學家 Christopher Jones 的幫助下，還研究了 Per2 突變對小鼠的影響。科學家們在小鼠中添加了一個突變的 Per2 基因副本，該副本會將 PER2 蛋白中第 662 個氨基酸從絲氨酸變為甘氨酸。這引發了動物晝夜週期的轉變，導致小鼠比以前早睡近兩個小時。當研究人員在插入突變基因之前刪除了天然的 Per2 基因時，小鼠比以前早睡早醒了近四個小時。“突變對內源性 Per2 具有顯性效應，因此如果沒有內源性 Per2 的干擾，表型會更糟，”傅說。當研究人員插入一個模擬絲氨酸存在的基因副本時，晝夜週期延長了，傅說，“這真的告訴你這個氨基酸起著非常關鍵的作用。它幾乎就像你細胞中的一個撥號盤，可以使你的[週期]變短或變長。”馬薩諸塞大學醫學院的神經生物學家 David Weaver 說，他發現這項新研究的發現非常令人驚訝。“雖然作者不能完全排除翻譯後效應在 PER2 蛋白水平上的貢獻，”他解釋說，“但他們的資料表明它對 Per2 轉錄水平具有相當重要的影響，這是我沒有預料到的。”他還指出，“雖然受 FASPS 影響的人群相對較小，但所吸取的教訓和生成的小鼠模型可能有助於開發重置晝夜節律的方法。”傅說，她的團隊正在努力開發調節人體生物鐘的療法，生物鐘的紊亂與從失眠到季節性情感障礙和癌症等各種疾病有關。“我們可以使用我們的小鼠模型來篩選化合物，看看哪種化合物可以調節週期，”傅說，“使其恢復正常。”