如果米歇爾·博耶在 2010 年而不是 2013 年被診斷出患有晚期且侵襲性皮膚癌，那麼她現在幾乎肯定已經去世了。黑色素瘤是皮膚惡性腫瘤中最致命的一種，已從她背上的痣擴散到肺部，她知道自己的預後很差。但從 2013 年 5 月開始，這位 29 歲的西雅圖居民開始接受一系列革命性的治療——其中一些治療在 2011 年首次問世——這些治療促使她的免疫系統識別、攻擊和縮小腫瘤。儘管博耶仍然患有癌症，而且增強免疫力的藥物對她的身體造成了損害，但她很感激自己還活著，並希望她目前的療程或下一個療程最終能給她帶來其他患者在網際網路上談論的那種奇蹟般的效果。“在這一點上，這就是我的生活，”她說。“人們認為保持積極態度會非常困難，但因為對我來說這似乎很正常，所以這並不像你想象的那麼費力。”
來自新澤西州帕克裡奇的 59 歲退休特殊教育教師凱倫·科勒可能在她第一次嘗試免疫療法時就中了頭彩。在 2015 年初，她接受了一次輸注，輸注了一些經過基因改造以更積極地對抗她的惡性腫瘤的自身免疫細胞後，她顯然已經治癒了一種不同的癌症——在她的例子中是白血病。這種持續了幾個小時的治療使她在重症監護室住了幾天，因為她過度活躍的免疫系統轉移到了過度的狀態。隨之而來的是在普通病房住了幾周。但在治療後一個月內，掃描顯示她的身體任何部位都沒有癌症跡象。
博耶和科勒是過去五年中接受過各種免疫療法的數千名癌症患者中的兩位。她們的經歷既說明了這種從根本上治療癌症的新方法的希望，也說明了其挑戰——這種方法不是從外部用有毒化學物質或輻射來殺死癌細胞，而是激發人體防禦網絡的複雜且高度互動的細胞和分子訊號，從而從內部完成這項工作。到目前為止，結果令人鼓舞；免疫療法正迅速成為某些癌症治療的支柱——與手術、放療和化療並列。
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在一種針對高度侵襲性白血病的新型免疫療法的臨床試驗中，90% 的患者獲得了完全緩解：醫生在他們身體的任何部位都找不到疾病的證據。儘管有些人最終可能會遭受癌症復發，但對於許多其他人來說，這種反應似乎是永久性的治癒。在其他試驗中，超過一半接受免疫療法的晚期黑色素瘤患者現在可以按年而不是按月計算他們的預期壽命。西雅圖弗雷德·哈欽森癌症研究中心總裁兼主任加里·吉利蘭德說，免疫療法“真正在改變我們治療癌症的方法”。
誠然，這些仍然是早期階段。對於某些癌症，將預期壽命延長到幾年仍然意味著患者會死於該疾病。因此，科學家們繼續嘗試不同的方法來釋放和增強免疫反應，包括疫苗、病毒、基因工程細胞和藥丸。他們也開始將這些方法結合起來，看看是否可以幫助更多患者，也許可以減少副作用。但毫無疑問，醫生可以利用免疫系統來戰勝癌症，至少在某些時候可以。“[我們正處於] 免疫療法故事的開端”，默克研究實驗室全球臨床腫瘤學副總裁埃裡克·魯賓說。
液態成功
利用免疫系統對抗癌症的夢想至少可以追溯到 125 年前，紐約市的醫生威廉·科利，他給一些癌症患者注射細菌，試圖啟動他們身體的自然癒合能力。科利的方法最初被其他一些醫生採用。但在 1936 年他去世後，它逐漸失寵，取而代之的是化療的進步，以及後來的激素和抗體治療，這些治療在更多患者身上顯示出更一致的效果。
然而，增強免疫系統的想法從未完全失去其吸引力，這部分歸功於癌症研究所，這是一個總部位於紐約市的慈善機構，由科利的女兒於 1953 年創立。近幾十年來，隨著分子生物學增強了研究人員對免疫系統的理解、它的工作原理以及何時失效，癌症研究人員已經用更有效的免疫武器重新武裝了他們的武器庫。
這些武器中最有吸引力的目標一直是迴圈系統和淋巴系統的癌症，如白血病和淋巴瘤。當各種被稱為幹細胞的祖細胞（通常產生紅細胞和白細胞（以及其他組織））發生突變並失控生長，擠佔健康細胞並剝奪身體的重要功能時，就會發生這些疾病。當稱為 B 細胞的免疫系統的一部分出現問題時，就會形成許多所謂的液態腫瘤。正常情況下，B 細胞產生對抗細菌和病毒的抗體。（B 細胞還與另一組稱為 T 細胞的細胞一起，幫助協調各種其他免疫反應。）但是，當 B 細胞癌變時，它們會從內部破壞身體。
在 20 世紀後期，研究人員開發出一種生物等效的制導導彈，它可以附著在 B 細胞蛋白 (CD20) 上，這種蛋白在這些細胞的特定晚期存在於這些細胞的表面。這種所謂的單克隆抗體被稱為利妥昔單抗，它向 T 細胞發出訊號，讓它們做一些它們通常不做的事情：攻擊和摧毀這些較老的、攜帶 CD20 的 B 細胞。
問題是 CD20 不是癌症特異性標誌物。它出現在正常 B 細胞以及危險的 B 細胞上。因此，該藥物既殺死了健康的 B 細胞，也殺死了癌變的 B 細胞。然而，事實證明，大多數人可以在沒有 B 細胞的情況下生存。（對於 T 細胞來說並非如此，正如數百萬感染 T 細胞靶向 AIDS 病毒的人的死亡悲慘地證明的那樣。）在藥物作用消失後，大多數患者最終開始從骨髓中的幹細胞儲備中再次自行製造 B 細胞。20 世紀 90 年代的臨床試驗表明，化療和利妥昔單抗的組合對於基於 B 細胞的癌症特別有效。
科勒的白血病起源於突變的 B 細胞，但利妥昔單抗使她病得很重，而且似乎僅部分有效，因此她停止服用它。此外，測試表明她的癌症會抵抗標準化療。由於她的惡性腫瘤迅速惡化，她的醫生建議採用一種實驗性免疫治療方法，該方法是專門為對抗她的白血病形式而設計的。她同意了。
新療法的目標是像利妥昔單抗那樣摧毀科勒的所有 B 細胞，但有兩個關鍵區別。B 細胞上的不同蛋白質 (CD19) 是目標。醫生們沒有使用新增的藥物在蛋白質上為已經存在於科勒體內的 T 細胞繪製靶標，而是採取了更直接的方法。他們取出她的一些 T 細胞，並透過基因工程改造它們，使其自動攻擊 CD19，無需任何提示。
研究人員將這些渦輪增壓細胞稱為嵌合抗原受體 T 細胞，或 CAR-T 細胞。它們表現出 T 細胞和 B 細胞的一些特徵，這與古代神話生物喀邁拉被認為是不同動物組成的非常相似。CAR-T 療法仍處於實驗階段，但美國食品和藥物管理局預計將在明年某個時候考慮批准該療法用於一般用途。
靶向 CD19 的 CAR-T 細胞在科勒體內繁殖得如此之快，以至於她在 2015 年 2 月 10 日收到的一袋改良細胞就消滅了她所有的 B 細胞。然而，與其他患者不同，她的身體似乎已經忘記了如何製造健康的 B 細胞。幸運的是，有一個權宜之計：她每個月都會輸注數小時的人工抗體，稱為丙種球蛋白，以幫助她抵抗感染。她說，輸注很耗時，很麻煩，但“這不是化療，所以我接受它。”
CAR-T 療法確實給科勒帶來了比化療噁心更糟糕的東西——一種名為細胞因子釋放綜合徵的風暴。當比平時更多的 T 細胞一次性被啟用時，就會發生這種反應——觸發大量化學訊號，稱為細胞因子，免疫系統使用這些訊號進行通訊。結果可能是危及生命的狂亂活動，其中免疫細胞破壞健康組織，導致多器官衰竭。
對於科勒來說，風暴來勢洶洶。在接受她自己改造的 T 細胞後一小時內，她感覺非常糟糕。到了那天晚上，她住進了重症監護室，在那裡住了八天——其中一半時間她處於昏迷狀態，完全沒有反應。她不記得當時發生了什麼，但可以回憶起幾天後的幻覺，當時她要求護士幫忙為兩位著名的職業高爾夫球手打包午餐。科勒自 1999 年以來就迷上了高爾夫，當時她開始打高爾夫是為了結識男人，包括後來成為她丈夫的男人。
當科勒在 2015 年 3 月初出院時，她非常虛弱，但正在迅速恢復。骨髓測試顯示沒有癌症跡象，三週後，她和丈夫一起回到了高爾夫球場。細胞因子風暴很可怕，但與化療不同，其影響在幾周內消退，並且沒有導致她脫髮。幸運的是，鑑於細胞因子風暴在 CAR-T 細胞治療中相當常見，醫生們已經開始瞭解如何儘可能地推動像科勒這樣的患者，以獲得最大的益處，而不會危及他們的生命。
CAR-T 細胞療法必須為每位患者定製設計和生產。為所有可能想要它們的白血病和淋巴瘤患者製造它們將是一個挑戰，而且費用將極其昂貴——儘管現在要知道 CAR-T 細胞究竟要花費多少還為時過早，因為它們到目前為止僅在學術研究中使用過。CAR-T 製造商 PCT 的創始人羅伯特·普雷蒂正在努力改進生產工藝；他認為這些主要是工程問題，可以透過再幾年的努力工作來解決。
CAR-T 治療面臨的另一個主要挑戰是將液體癌症的成功轉化為實體瘤——這種腫瘤會在乳房、前列腺、肺、皮膚和其他組織中形成腫塊。基因泰克公司癌症免疫學副總裁艾拉·梅爾曼解釋說，一個障礙是 CAR-T 細胞很難離開血液進入實體瘤。在血液中，液態腫瘤細胞相對容易定位。更重要的是，雖然 CAR-T 可以消除血液和淋巴癌症中的 B 細胞，但在實體瘤中沒有可比的細胞是患者可以沒有的。
固態
實體瘤給免疫治療帶來了其他困難。它們通常被結締組織和其他組織的基質包圍，這會阻止細胞進入惡性腫塊。此外，實體瘤的內部壓力通常高於其周圍環境，這往往會沖走免疫系統用來標記異常細胞的化學訊號——更不用說許多藥物了。
然而，這些腫瘤已經顯示出一定的脆弱性。2011 年，FDA 批准了一種名為伊匹單抗的單克隆抗體，用於治療晚期黑色素瘤病例。與傳統療法不同，伊匹單抗並非旨在直接殺死腫瘤；相反，它釋放了某些癌症能夠鉗制免疫系統的生物制動器，從而釋放身體的防禦能力以更好地發揮作用。
黑色素瘤有一種欺騙免疫系統細胞的惡習。癌細胞團塊表面有一系列畸形蛋白質，T 細胞應該發現、包圍並摧毀它們，以防止異常生長有機會變得更大。但是，偶爾，新生腫瘤會發展出一種方法來發出化學訊號，告訴 T 細胞一切安好，並停止攻擊。
實際上，癌細胞劫持了免疫系統的正常功能：一種安全機制，可以在身體的橫衝直撞的防禦細胞開始損害健康組織之前將其抑制下來。更具體地說，這種安全機制由一系列檢查點或閘道器組成，這些檢查點或閘道器要麼動員防禦細胞進行攻擊，要麼關閉防禦細胞，具體取決於存在哪些化學訊號。（如果檢查點卡在“開啟”位置，那麼隨之而來的免疫反應可能會比任何惡性生長更快地殺死一個人。）透過產生阻斷檢查點系統的蛋白質，癌細胞阻止免疫系統啟動以抵抗癌症。用伊匹單抗或其他所謂的檢查點抑制劑阻斷這種錯誤訊號會重新喚醒免疫細胞，使其再次能夠集中精力攻擊目標。
伊匹單抗很快被證明對肺癌和黑色素瘤都有效，製藥公司開始開發其他使用相同策略的藥物。美國前總統吉米·卡特 (Jimmy Carter) 今年 91 歲，他的黑色素瘤已擴散到大腦，他服用了一種這樣的藥物，帕博利珠單抗，並在 2015 年末宣佈該藥物清除了他所有的腫瘤。
博耶患有類似的疾病，接受了類似的治療方案，但情況卻不太好。這是一個謎。一些研究人員推測，卡特的年事已高可能對他有所幫助。老年癌細胞有更多的突變，因此他的免疫系統可能只需要輕輕一推就可以釋放已經存在的 T 細胞。相比之下，在某些患者中，T 細胞可能從未進入腫瘤，因此沒有任何東西可以解除封鎖。在另一些患者中，T 細胞似乎在正確的位置，但藥物仍然不起作用——可能是因為需要解除多個步驟的阻塞。《新英格蘭醫學雜誌》2015 年的一項研究表明，當給予兩種檢查點抑制劑而不是一種時，更多的黑色素瘤患者情況會更好。
儘管如此，醫生們並不擅長預測誰會對哪種檢查點抑制劑或治療組合產生反應，因此博耶和像她這樣的患者不得不繼續嘗試不同的療法。如今，臨床試驗中略多於 20% 的晚期黑色素瘤患者從檢查點抑制劑中獲得完全反應，略多於一半的患者有某種反應。更令人困惑的是，一些似乎很少吸引 T 細胞的腫瘤仍然對檢查點抑制劑有反應，而這些藥物有時對其他含有大量 T 細胞的腫瘤沒有影響——這表明癌症正在玩弄其他花招。
這使得為特定個體選擇有效的實體瘤治療方法成為一個反覆試驗的問題，正如博耶的經歷所表明的那樣。在她背部切除癌變痣的手術兩年後，她得知黑色素瘤復發並擴散到她的肺部和胸部。由於腫塊現在太大而無法切除，博耶同意她的醫生在 2013 年初參加一項臨床試驗，該試驗將給她注射高劑量的白細胞介素 2 (IL-2)，這是數十種不同的化學訊號之一，有助於增強免疫系統對抗癌症的能力。起初，該藥物似乎阻止了博耶腫瘤的生長，但三個月後，掃描顯示癌症再次移動。
博耶選擇參加第二項臨床試驗，這次是將最近批准的檢查點抑制劑伊匹單抗與另一種免疫訊號分子 IL-21 配對。然而，在幾周內，IL-21 治療的副作用（噁心、腹瀉和難以忍受的疼痛）變得非常嚴重，以至於博耶不得不停止注射，儘管她繼續接受伊匹單抗。到 2013 年底，一些癌變點開始擴大，因此她的醫療團隊選擇放射治療以試圖限制生長。到第二年春天，其中一些腫瘤變小了，但她的頭部和乳房又出現了新的腫瘤。
手術切除了她乳房中的腫塊，另外兩種增強免疫力的療法似乎在一段時間內控制住了她的其餘腫瘤。然而，到 2015 年 1 月，很明顯她需要另一個行動計劃——新的斑點開始在她的大腦、乳房和腹部生長。一個月後，她參加了一項臨床試驗，該試驗將另一種檢查點抑制劑與一種本應減緩腫瘤生長的藥物相結合。當本文付印時，博耶的癌變點仍然穩定，其中一些甚至略有縮小。
不可否認的是，如此多的治療已經摧殘了博耶的身體。她晚上和白天的大部分時間都躺在豪華的沙發床上休息背部。在她從第六輪也是目前的治療中休息幾周的時間裡，她大多數早上都去上班，擔任結構工程師。否則，她會透過玩影片遊戲來消遣——《使命召喚》是她最喜歡的遊戲。然而，總而言之，她並不後悔迄今為止嘗試了六種不同的免疫療法方案。“在我看來，其中一些治療方法可能稍微減緩了生長速度，”她說。博耶記得她的一位醫生“說過，黑色素瘤遊戲的其中一部分不一定是現在找到正確的治療方法，而是讓自己活得足夠長，直到他們找到正確的治療方法。”因此，她一直活著，並且到目前為止接受了她目前的生活質量。
展望未來
由於博耶和其他患者活得足夠長，可以感受到一些滿足感，基因泰克的梅爾曼感到興奮。他說，對於免疫療法，可能性已經開始轉化為患者的實際結果。研究人員不再擔心他們的研究最終是否會對某人有所幫助；現在他們可以將時間花在改進有效治療方法上。“我們需要找到邊界和侷限性，並弄清楚如何繞過它們，”梅爾曼說，“但這是一種令人難以置信的鼓舞人心和激動人心的科學研究方式。”
他認為，最終選擇免疫治療的過程將變得更加合乎邏輯。患有實體瘤的患者可能會首先對腫瘤進行活檢，以檢查是否存在 T 細胞。如果腫瘤中有足夠的 T 細胞，那麼該人很可能會接受單一檢查點抑制劑或多種抑制劑。（目前，FDA 已經批准了三種檢查點抑制劑，但還有十幾種正在開發中。）如果腫瘤尚未吸引許多 T 細胞，醫生可能會嘗試各種其他技術，既將免疫細胞驅動進去，又在開啟檢查點之前引起免疫系統對異常生長的注意。
研究人員還在考慮如何利用包括放療和化療在內的標準癌症護理來增強免疫反應。用較低劑量的化療或放療殺死大量腫瘤細胞應該會從腫瘤中釋放出大量的細胞碎片，從而提醒免疫系統向任何剩餘的異常生長髮送 T 細胞。（掌握好平衡可能很棘手，因為過多的化療和放療也被證明會抑制免疫系統的某些部分。）然後，新增檢查點抑制劑可能能夠有效地對抗虛弱的癌症，防止其有機會恢復。但科學家們才剛剛開始檢驗這些假設。
最後，隨著越來越多的免疫療法獲得 FDA 批准，它們提出了一個完全不同的、非醫療方面的挑戰：價格。將療法結合起來會增加已經相當昂貴的治療方法的成本。醫療資料公司 IMS Health 的資料顯示，全球腫瘤藥物市場目前已接近每年 1000 億美元，但製藥公司高管承認，保險公司和公眾將不願意或無法無限期地組合每位患者可能花費 15 萬美元或更多的藥物。他們正在研究製造改進、降低劑量和縮短治療時間等方法，以降低最終的治療成本。
即使是今天的治癒性療法也遠非完美。科勒仍然有一些治療後的後遺症。她比以前更容易疲勞。如果她和朋友一起吃午飯，她可能沒有精力稍後和丈夫一起去遠足。“現在最難的部分是我要多努力，”她說。但科勒能夠享受她在第一次治療無效時就退休的生活。天氣允許時，她會打高爾夫、遠足或滑雪。受到住院期間探望她的治療犬的啟發，她將自己的金毛尋回犬 CJ 帶到當地高中，以幫助緩解那裡的學生的考試壓力。癌症醫生相信，免疫療法很快就能讓他們為更多患者提供類似的機會，讓他們享受新的生活。