2016年3月，來自吉尼斯世界紀錄的官員前往以色列海法，拜訪了一位名叫以色列·克里斯特爾的退休糖果製造商。他們來宣佈他為世界上最長壽的男性，時年112歲零178天。克里斯特爾此後已滿113歲，他的人生經歷非凡。當他1903年出生時，波蘭男性的預期壽命僅為45歲左右。他還記得小時候向奧匈帝國皇帝弗朗茨·約瑟夫投擲糖果。成年後，他在羅茲附近經營一家糖果廠。他經歷了兩次世界大戰，並在包括奧斯威辛集中營三個月在內的多個集中營中倖存了近一年。他的妻子和兩個孩子被殺害。再婚後，他移民到以色列，在那裡他手工製作手工糖果。他現在大約有20個曾孫。這位出生於煤氣燈時代的百歲老人現在生活在推特的時代。
吉尼斯紀錄主管馬可·弗里加蒂在一份官方宣告中說：“克里斯特爾先生的成就非常了不起。”的確，發達國家男性的平均預期壽命接近80歲。只有大約萬分之二的人活到100歲，而且絕大多數百歲老人是女性。在113歲多的年紀，克里斯特爾接近男性觀察到的最長壽命的極限。沒有人比法國的珍妮·卡爾門活得更長，她於1997年去世，享年122歲。
如果普通人不是在80歲或85歲去世，而是活到100歲甚至像克里斯特爾一樣活到113歲會怎樣？當然，長壽甚至永生的虛假承諾可以追溯到鍊金術士時代。到目前為止，還沒有太多證據支援這種樂觀態度。但一些科學家認為，像克里斯特爾這樣的百歲老人確實比普通人衰老得更慢。當前生物學研究的合理發現暗示，極端的卡路里限制時期——可能就像這位糖果製造商所經歷的那樣——會影響細胞的壽命。這項研究正在展示更精確的方法來延長這些壽命限制，不是透過飲食，而是透過藥物。
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大約六種藥物或補充劑，所有這些藥物或補充劑都已獲准用於人類的其他用途，結果證明它們可以靶向我們細胞內的機制，這些機制似乎可以改善內部損傷控制，從而有助於延長壽命。其中一些物質，包括一種抗癌藥物，已被證明可以增加小鼠和其他實驗動物的平均壽命和最長壽命。一種名為二甲雙胍的常用糖尿病藥物正在進行首次臨床試驗，旨在揭示藥物是否能減緩人類衰老。
由於這種活躍性，一小群地位穩固的衰老研究人員開始表示，在閱讀這本雜誌的人們的有生之年，真正的壽命延長可能會成為現實。華盛頓大學領先的生物老年學家馬特·凱伯萊因說：“關於永生和‘破解’衰老的瘋狂言論太多了，以至於淹沒我們現在知道可能的事情。” “根據研究的進展，我認為在未來40或50年內，健康壽命增加25%到50%可能是合理的。”
二甲雙胍試驗的負責人、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院衰老研究主任尼爾·巴茲萊說：“已經有了巨大的反響和巨大的興趣，以及一種大事即將發生的感覺。” “我認為我們會取得顯著的成果。而且下一代藥物會更好。”
超越飲食
衰老，至少部分而言，根植於我們的食慾。自20世紀30年代以來，科學家們就已經知道，對小鼠和大鼠等實驗動物進行低餵養可以使它們活得更長——在一些實驗中，壽命延長了多達40%。即使是非科學家，如克里斯特爾也認為，他在二戰期間和戰後經歷的飢餓事件可能有助於他的長壽。他在接受報紙國土報採訪時說：“我為了生存而吃，而不是為了吃而生存。你不需要太多。任何太多的東西都不好。”
不幸的是——或者幸運的是，取決於一個人的觀點——對猴子（更像人類的動物）進行的極端熱量限制實驗結果好壞參半。低熱量消耗似乎在一項研究中效果良好，但隨後另一項精心設計的試驗表明，僅僅是食用更天然、以全食物為基礎的飲食，並且糖含量低，似乎也有同樣大的幫助，而與卡路里計數無關。而且，在任何情況下，很少有人能夠堅持需要減少25%卡路里的飲食。
但是，在低等生物中的實驗揭示了特定的、有益的細胞通路——分子相互作用鏈——當營養物質稀缺時會被觸發。這些通路進化為允許生物體在沒有食物的情況下長期生存。理論上，用藥物啟用這些通路可以產生相同的好處，而無需忍受飢餓的痛苦。一個例子涉及酶AMPK，它充當一種細胞燃料表。當營養物質低時，例如在劇烈運動或熱量限制期間，AMPK會立即採取行動，將葡萄糖輸送到細胞中以獲取能量，並提高細胞對有助於這種運輸的激素（如胰島素）的敏感性。它還有助於分解脂肪以獲取更多能量。在運動過程中，AMPK會刺激新線粒體的產生，線粒體是細胞內的能量生產者。所有這些都有利於健康。
有令人信服的證據表明，衰老和新陳代謝率——身體將食物轉化為能量的過程——直接相關。1993年，加利福尼亞大學舊金山分校的辛西婭·凱尼恩發現，僅僅是DAF-2基因的突變就可以使秀麗隱杆線蟲的壽命延長一倍。該基因也與代謝率有關。但是科學家們對衰老的遺傳學仍然知之甚少，因此目前他們首選的目標是細胞的更高級別機制。
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來源：艾米麗·庫珀
最有希望的抗衰老機制之一是在一次意外中發現的。2001年，南加州大學的生物學家瓦爾特·隆戈外出度週末，忘記餵養他在實驗中使用的酵母細胞。他驚訝地發現，將它們完全餓死一段時間後，它們比平時活得更長。他了解到，原因在於一系列分子作用，通常以其中心的酶來指代，該酶稱為mTOR。
這個通路最初是在多年前發現的，這要歸功於一種在土壤細菌中發現的名為雷帕黴素的藥物。科學家們瞭解到，該藥物會影響細胞中調節生長和分裂的主要通路，就像微型工廠中的斷路器一樣。研究人員將該通路命名為mTOR，因為它是一種“雷帕黴素的機械靶點”。當mTOR被啟用時，“工廠”（即細胞）就會嗡嗡作響，產生新的蛋白質，生長並最終分裂。當mTOR被阻斷時，例如被雷帕黴素或短期禁食阻斷時，細胞生長和複製會減慢或停止。這就是為什麼雷帕黴素作為免疫抑制劑來保護移植器官，以及最近作為癌症療法有效的原因；這些疾病涉及失控的細胞分裂。
隆戈的工作揭示了mTOR在衰老中的關鍵作用。當營養物質稀缺時，mTOR會被抑制，工廠會進入更高效的模式，回收舊蛋白質以製造新蛋白質，加速細胞清潔和修復機制的生產，並蟄伏以等待饑荒過去。細胞分裂減慢。動物也能夠更好地生存到下一餐。
凱伯萊因解釋說：“mTOR真正做的是，它感知環境，如果周圍有很多食物，那麼它就會啟動——在簡單的生物體中，它會導致它們非常快速地發育和繁殖。” “這很有道理，因為當有很多食物時，那是生育後代的最佳時機。”難怪mTOR機制如此受進化歡迎，從單細胞酵母一直到人類和鯨魚，生命樹上下的生物都在使用和重複使用它。
活動變化會影響生存。2009年，一個科學家團隊在自然雜誌上報道說，雷帕黴素使實驗小鼠活得更長。這是一個驚人的發現：在受控實驗中，沒有其他藥物像這樣延長哺乳動物的壽命。而且這不僅僅是一組小鼠，而是三組遺傳異質性動物。所有組都活得更長，而且不僅是平均壽命：動物的最長壽命也延長了，一些人認為這清楚地證明該藥物正在減緩衰老過程本身。
服用雷帕黴素的小鼠通常看起來比沒有服用該藥物的齧齒動物更健康、更年輕。例如，它們的肌腱保持了更高的柔韌性和彈性。它們的心臟和血管也是如此。甚至它們的肝臟也比對照組小鼠的狀況更好。即使在變老時，它們也保持了更高的活躍度。更重要的是，雷帕黴素延長了平均壽命和最長壽命，即使小鼠僅從20個月大時開始服用。這就像給70歲的女性服用一種藥丸，讓她們活到95歲以上。或者換句話說，想象一下有一種藥物可以讓克里斯特爾活到130多歲。
其他實驗室也能夠複製這些結果並加以擴充套件。在整個成年生活中服用雷帕黴素的小鼠最終壽命延長了25%——與它們受到熱量限制的情況大致相同。當然，小鼠不是人，但雷帕黴素至少提出了某種東西可能會減緩衰老並延緩與年齡相關的疾病發作的可能性。加利福尼亞州諾瓦託市巴克衰老研究所執行長布萊恩·肯尼迪說：“雷帕黴素是第一個可靠的突破，是第一個每個人都說這可能是真正有效的藥物。”
然而，雷帕黴素並非沒有缺點。它可能具有令人不快的副作用，特別是某些患者出現口腔潰瘍，以及更頻繁的感染（因為它會抑制免疫反應）。在小鼠研究中，雄性似乎患有睪丸萎縮。這些影響對於癌症和移植患者來說是可以接受的，因為他們已經病得很重，但它們可能會使雷帕黴素不適合作為原本健康的人的抗衰老藥物。但是，如果您以不同的方式或較低的劑量給那些健康的人服用呢？它是否也能以某種方式延長人類壽命？
為了試圖回答這些問題，凱伯萊因和他的同事丹尼爾·普羅米斯洛正在開始一項針對中年寵物犬的低劑量雷帕黴素的非同尋常的臨床試驗。他們認為，我們的犬類夥伴是我們的合理替代品：“它們與我們共享環境，並且隨著年齡的增長，它們會患上與我們相同的所有疾病，”凱伯萊因說。根據他們的初步資料，用雷帕黴素治療僅幾周的狗表現出更年輕的心臟功能，這透過超聲心動圖測量。凱伯萊因說：“我們可以清楚地看到，服用雷帕黴素的狗的心臟比沒有服用的狗的心臟收縮得更好。” “在衰老動物中，血液迴圈不良可能是其他身體組織衰退的一個因素。”
凱伯萊因說，該藥物作為抗衰老劑的潛力令人鼓舞的一個跡象是，少量雷帕黴素可能更多地作為免疫調節劑而不是抑制劑發揮作用。在這些較低劑量下，它實際上似乎增強了某些型別的免疫功能。諾華公司（銷售雷帕黴素的一種版本作為癌症治療藥物 Afinitor）進行的一項小型人體試驗表明，服用該藥物的老年人對流感疫苗的反應實際上更好。這表明它可能在某些情況下增強免疫反應。另一個有趣的證據：一項荷蘭研究發現，健康的高齡老人的mTOR活性較低。
下一步，在資金允許的情況下，是對老年犬進行雷帕黴素的長期縱向研究，跟蹤它們隨著年齡增長的進展。如果結果反映了在小鼠身上取得的結果——如果狗活得更長更健康——它們可能會證明人體臨床試驗的合理性。凱伯萊因說：“我們可能在五年後知道它在多大程度上真正有效。”
延長壽命
將“更健康”與“更長”聯絡起來是關鍵。我們的壽命一直在延長，但我們生命的後半段很容易出現疾病和殘疾。正如人口統計學家詹姆斯·W·沃佩爾和吉姆·厄彭在2002年科學雜誌上發表的一篇論文中證明的那樣，自19世紀40年代以來，最長壽人群的預期壽命一直在或多或少地線性增長（目前日本女性位居榜首）。人們比人類歷史上任何時候都活得更長。
然而，與此同時，健康壽命——定義為健康生活的長度——增長速度並沒有那麼快。這意味著生命末期疾病和殘疾的時期，即可怕的衰老，實際上變得更長了。隨著我們越來越長壽，唯一改變的是我們淪為不同疾病的受害者。隨著心臟病和癌症死亡率的下降，我們中更多的人容易患上阿爾茨海默病。九分之一的65歲以上美國人受到阿爾茨海默病或其他形式的認知能力下降的影響，80歲以後風險急劇上升。
伊利諾伊大學芝加哥分校的人口統計學家S·傑伊·奧爾尚斯基說：“阿爾茨海默病的興起令人震驚，但這完全符合您將人們推向這種疾病常見的年齡段，即70多歲和80多歲時的情況。” “如果我們繼續這樣下去，我認為情況會變得更糟。另一種選擇是減緩衰老，並將發病率和死亡率壓縮到更短的時間段內。”
奧爾尚斯基沒有見過克里斯特爾，但這位吉尼斯紀錄保持者似乎是他心目中的那種老人。113歲的克里斯特爾仍然頭腦清晰，是一位詼諧的健談者。他成功地抵抗了致命的衰老疾病——不僅是癌症和心臟病，還有阿爾茨海默病和糖尿病，這些疾病加起來約佔發達國家死亡人數的一半。研究人員發現，像他這樣的百歲老人，生命末期的患病時間通常比70多歲去世的人短得多。奧爾尚斯基說，成功的抗衰老藥物需要模仿同樣的效果，而不是僅僅以健康和福祉為代價延長壽命。
但是直到最近，研究人員在開發這種藥物方面一直面臨著一個巨大的絆腳石：美國食品和藥物管理局不認為衰老是一種疾病。因此，它不會批准任何針對衰老過程本身的藥物。從該機構的角度來看，這項政策是有道理的：沒有客觀的方法來“衡量”衰老——例如，沒有血液測試可以確定一個人衰老的速度是快於還是慢於正常速度。那麼我們如何知道抗衰老藥物是否有效呢？這種官方立場消除了製藥公司投資衰老研究和可能減緩衰老的藥物的任何動力。根本沒有獲得批准和進入市場的途徑。
然而，在2015年，當該機構批准了一項旨在評估二甲雙胍抗衰老特性的臨床試驗時，這條道路開始變得清晰起來。二甲雙胍於20世紀50年代在英國獲准用於治療2型糖尿病（最常見的型別），於1994年通過了美國食品和藥物管理局的審查。此後，它已被開給數百萬患者作為一線治療藥物。現在作為廉價仿製藥上市，它是世界上最常見的處方藥之一，以至於世界衛生組織已宣佈其為“基本”藥物。它可以提高細胞對胰島素的敏感性，胰島素是一種訊號激素，指示細胞從血液中吸收糖（葡萄糖）。
由於有如此多的人服用該藥物，研究人員已經能夠在患者中發現有趣的模式。特別是，流行病學研究發現，服用二甲雙胍的人似乎癌症發病率較低。其他研究表明，二甲雙胍可能具有有益的心血管作用。此外，雖然糖尿病患者通常會失去幾年的預期壽命，但2014年對英國患者資料的分析發現，服用二甲雙胍的老年糖尿病患者實際上比匹配的非糖尿病對照組長壽18%。他們也比使用另一類常見藥物磺脲類藥物的糖尿病患者活得更長，這表明是二甲雙胍本身，而不僅僅是糖尿病的控制，賦予了長壽優勢。
這種作用機制的確切原理尚不完全清楚。二甲雙胍的運作機制（源自一種古老的草藥療法，稱為法國丁香或山羊豆）在科學家中爭論了幾十年。已知它所做的一件事是啟用AMPK通路及其有利的代謝變化。它似乎也透過其他途徑影響胰島素，甚至在某種程度上抑制mTOR。
二甲雙胍可能增強壽命的可能性引起了阿爾伯特·愛因斯坦的巴茲萊等人的關注。作為一項針對德系猶太百歲老人的主要研究的負責人，巴茲萊知道長壽的人很少有高血糖或糖尿病的問題；事實上，血液葡萄糖的超高效處理是長壽的標誌。他認為，二甲雙胍可能會改變我們的新陳代謝，使其更接近百歲老人的新陳代謝。“它的許多抗糖尿病活性也是抗衰老活性，只是改善了細胞功能和胰島素敏感性，”巴茲萊說。他實際上自己也在服用該藥物作為預防措施，因為他的父母都患有糖尿病。他只是沒有明確表示，所有50歲以上的人都應該考慮開處方（他今年60歲）。“它看起來像一種超級藥物，”巴茲萊說。“它看起來與許多與衰老相關的事情有關。”
羅伯特和阿琳·科戈德衰老研究中心主任、二甲雙胍研究的合作者詹姆斯·L·柯克蘭同意道：“人類60年的資料表明，它針對的是一大堆疾病，總的來說，會讓您相信它正在針對基本的衰老過程。”
然而，為了在人體中測試疑似抗衰老藥物，研究人員必須應對另一個障礙：時間。一項傳統的壽命研究需要數十年才能完成——實際上，一生。2015年批准的名為TAME（用二甲雙胍靶向衰老）的試驗採取了不同的方法。科學家們不是簡單地比較服用該藥物的健康受試者與未服用該藥物的健康受試者的壽命，而是將研究每位受試者衰老相關疾病的進展情況。
衰老的標誌之一是老年人經常患上一種以上的慢性病，例如高血壓和糖尿病，或心臟病和認知障礙。這些所謂的合併症，一種疾病疊加在另一種疾病之上，是老年人痛苦的主要原因（更不用說醫療保健支出增加的驅動因素）。在TAME試驗中，科學家們計劃給已經患有一種衰老相關疾病（如糖尿病或高血壓）的老年患者服用二甲雙胍。受試者將被監測五到七年，並與同意不服用該藥物的對照組進行比較，以瞭解他們是否會以更快或更慢的速度繼續患上其他與年齡相關的疾病。如果二甲雙胍真的在減緩衰老過程，那麼它應該能夠阻止合併症的進展。
因此，TAME試驗實際上將衡量二甲雙胍對健康壽命的影響——本質上是將其作為預防醫學進行評估。“例如，給尚未發生心臟病發作的人服用抗高血壓藥物，也發生了同樣的過程，”柯克蘭說。
如果TAME研究獲得成功，並且藥品管理局對測試針對衰老的新藥表現出開放態度，巴茲萊認為，製藥公司將開始進入該領域——不僅僅是傳統的製藥公司，還有像谷歌支援的Calico專案這樣的企業，在那裡，二十年前發現DAF-2衰老基因的凱尼恩本人擔任衰老研究副總裁。一些報道推測，Calico可能正在投資超過10億美元來尋找延長健康壽命的藥物，這個金額接近美國國家衰老研究所的全部預算。
巴茲萊半開玩笑地說：“如果延長壽命是延長健康壽命的‘副作用’，我們會為此道歉。”
老年人的藥丸
潛在的抗衰老藥物的渠道已經開始充實起來。例如，另一種抗糖尿病藥物阿卡波糖已顯著延長雄性小鼠的壽命。與二甲雙胍一樣，它也已獲准用於人類，因此它也可能成為針對衰老的臨床試驗的候選藥物。另一種藥物α-雌二醇在揭示雷帕黴素抗衰老作用的同類試驗中也取得了良好的效果。
一組更新且可能更有希望的抗衰老藥物候選藥物不是作用於代謝通路，而是透過清除所謂的衰老細胞來發揮作用，這些細胞已經停止分裂，但實際上並未死亡。就像細胞殭屍一樣，它們坐在那裡並分泌稱為細胞因子的微小蛋白質，這些蛋白質會損害周圍的細胞。柯克蘭認為，它們的真正功能是作為一種癌症防禦機制——身體殺死可能惡性的鄰近細胞的一種方式。衰老細胞還在傷口癒合中發揮作用，因為它們分泌的細胞因子有助於調動免疫系統。不幸的是，它們的毒性作用遠遠超出了直接鄰域，導致了以衰老身體為特徵的低度炎症——並且，自相矛盾的是，增加了周圍組織中的癌症風險。柯克蘭和其他人認為它們是衰老過程的關鍵驅動因素。
更糟糕的是，我們年紀越大，我們體內積聚的衰老細胞就越多。如果我們能擺脫它們呢？柯克蘭和他的同事，包括梅奧診所的生物學家簡·範·德森，已經表明，從基因改造的小鼠中消除衰老細胞似乎可以延長它們的健康壽命。問題是這些細胞非常難以分離——它們分散在健康細胞中——甚至更難殺死。柯克蘭說：“它們非常抗拒死亡。” “它們非常頑強。”
梅奧診所、斯克裡普斯研究所和其他機構的研究人員團隊尋找可以透過誘導細胞凋亡或細胞自殺來殺死衰老細胞的藥物。2015年，他們報告說他們已經找到了三種。在用這些藥物進行短期治療後，研究人員在衰老細胞數量較多的小鼠中看到了顯著的效果。“這讓我們確信它實際上正在清除衰老細胞。一旦它們死了，就徹底死了。”
它們必須死亡，也許，這樣我們才能生存。