這位身材高挑的富拉尼族婦女像一位公主一樣走進傳統治療師的小屋。和馬裡南部這個遊牧畜牧部落的其他成員一樣，她穿著飄逸的藍色長裙，用靛藍和指甲花染了嘴唇，耳垂上戴著華麗的金色新月形耳環。然而，一旦進入屋內，老治療師便看到她的儀態消失殆盡。她因剛生產完而身體虛弱，手掌因貧血而蒼白，額頭滾燙。這位婦女非常疲憊，以至於僅僅是敘述她的痛苦就打起了瞌睡。“Soumaya，”治療師宣佈。瘧疾。
有了這個民間診斷，在場觀察她就診的兩位西方醫生——瑞士洛桑大學的貝特朗·格拉茲和牛津大學的梅林·威爾科克斯——開始工作。這位婦女簽署了一份知情同意書，提供了她的病史，並允許研究人員採集她的指尖血進行寄生蟲計數和其他分析。她將參與一項非凡的研究，以測量用金絲雀黃罌粟葉子製備的草藥茶的治癒率。到三天後複診時，她已走上康復之路。
儘管許多美國食品和藥物管理局批准的藥物都源於自然界，但對傳統草藥進行臨床試驗並不屬於主流實踐。天然藥物發現的傳統方法包括從植物、真菌和細菌中分離純化合物，在實驗室中篩選和最佳化有希望的先導化合物，評估它們在動物身上的安全性，然後才在人體中進行臨床試驗。然而，很少有人會對傳統方法已經失效這一觀察結果提出異議：95%的實驗性藥物在臨床試驗中失敗。在經歷了太多的失敗之後，製藥公司已在很大程度上放棄了天然產物。但另一種方法——在小瓶中測試大量的合成化合物庫——情況也好不到哪裡去。
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在這種背景下，格拉茲和威爾科克斯正試圖顛倒天然產物發現的正規化：從人體研究開始，僅在後期分離活性化合物。科學家們仔細觀察已經使用各種傳統草藥療法的患者，以確定最有希望的一種，然後對該療法進行臨床試驗。最後，他們確定活性化合物，這成為藥物開發的起點。他們的方法被稱為反向藥理學，其靈感來自印度科學家從古代阿育吠陀醫學中尋找新藥的努力。它的妙處在於，即使永遠不會出現人工合成藥物，研究人員也可以就哪些草藥有效、哪些無效向傳統治療師和他們服務的社群提供建議。他們可以用適合發展中國家的預算進行這項研究，因為早期階段只需要筆和紙。他們對馬裡一種罌粟的研究是這種方法可能成功的例證A，並啟發了一些全球健康領域意想不到的參與者重新審視草藥。
失敗的遺產
今天可獲得的一些備受矚目的藥物，包括阿司匹林和可待因，都是從對人類使用的植物的研究中發展而來的——民族植物學，正如它所知——然而，這樣的成功案例已經變得極其罕見。問題在於，在投入數百萬美元用於藥物開發之前，一直沒有明確的途徑來評估植物的潛力。就其本身而言，民族植物學一直更具描述性而非分析性。人類學家可能會在亞馬遜地區與一位薩滿巫師共度時光，記錄他或她的植物和方法，但他們很少留在野外評估這些混合物的功效。
僅僅收集和測試所有可見的物種也沒有成功。在老鼠或培養皿中顯示出希望的分離化學物質，不一定對人類安全或有效。反之亦然。一些植物化合物可能具有標準實驗室測試可能會遺漏的完全未知的作用機制。默克公司曾嘗試進行一項備受矚目的生物勘探，該公司在 20 世紀 90 年代與哥斯大黎加國家生物多樣性研究所合作，清點該國國家公園中他們能找到的每棵棕櫚樹或象鼻蟲，並評估其藥物潛力。該專案在六年前被放棄，沒有取得任何轟動性的成功。本質上，大型製藥公司的化學家們認為他們更喜歡使用自己可以合成的化合物，毫無疑問，他們的律師發現更容易透過專利來主張這些化合物的所有權。如今，這些公司透過稱為高通量篩選的自動化流程評估數百萬種此類化合物的生物活性線索。
當然，識別出一種生物活性化合物僅僅是第一步。在美國，從藥物發現到監管批准的旅程需要 12 年，耗資高達 8 億美元。備受矚目的失敗案例，例如賽諾菲-安萬特的減肥藥阿可普利亞或輝瑞的膽固醇藥物託塞曲匹，這兩者都僅在耗資巨大的臨床試驗的最後階段失敗，已經證明這種模式對於發達國家來說是失敗的。當涉及到發展中國家被忽視的疾病時，情況甚至更糟，在發展中國家，大多數人口負擔不起主要在國外生產的藥物。
在瘧疾方面，缺乏有效的新藥和現有藥物的高昂成本尤其令人擔憂。每年，這種蚊媒寄生蟲感染熱帶國家的 2 億人，造成 50 萬人死亡。瘧疾已經對研究人員投入的幾乎所有藥物產生了耐藥性。在非洲，世界上 85% 的瘧疾病例發生在那裡，目前的黃金標準療法——青蒿素聯合療法 (ACT) 受到補貼，理論上可以在政府診所和鄉村商店獲得。然而，糟糕的道路和其他不合格藥物的出現，使得這種藥物組合的療效在紙面上看起來比實際情況要好得多。在馬裡最近的一項調查中，87% 的患瘧疾兒童最初在家中接受治療，其中四分之一僅接受傳統藥物治療。考慮到這些因素，一些研究人員認為傳統療法值得更仔細地研究。但時間正在流逝。非洲和其他地區的傳統醫學受到現代化和來自中國草藥製造商的激烈競爭的威脅，這些製造商在偏遠的鄉村設有分支機構。“如果我們現在不研究它，”格拉茲說，“它很可能在一個世代之內在世界大部分地區消失。”
花的力量
反向藥理學的想法是逐漸演變而來的，透過反覆試驗，格拉茲和威爾科克斯專注於並開始測試來自馬裡的神奇罌粟。格拉茲是一位堅定的觀察性研究的捍衛者，在觀察性研究中，研究人員根據觀察對治療效果進行推斷。這種研究型別與隨機臨床試驗形成對比，後者將患者隨機分配到治療組和對照組。格拉茲認識到，隨機對照試驗是真正判斷藥物是否有效的唯一方法。但他指出，此類試驗通常在不切實際的條件下進行，並且僅針對患者人群的一個子集。儘管觀察性研究不是實驗，但透過記錄和分析診所的患者結局，它們讓研究人員更好地瞭解在現實世界中什麼有效。
這種反直覺的觀點是 2002 年 12 月將格拉茲帶到馬裡的原因。他計劃在馬裡國家公共衛生研究所傳統醫學部門主任德里薩·迪亞洛的幫助下，進行他發明的一種稱為回顧性治療結果研究 (RTO) 的觀察性試驗。在接下來的幾個月裡，他們的團隊走訪了最近有家庭成員患瘧疾的家庭。格拉茲統計了家庭表示他們單獨或組合使用以治療該疾病的 66 種植物。“失敗率很高，”格拉茲指出。但資料中有一個亮點。在他們追蹤的 952 名患者中，30 人使用了用墨西哥罌粟葉子製成的茶，墨西哥罌粟是一種原產於墨西哥的罌粟，於 19 世紀傳入非洲。所有服用它的人都報告完全康復。這項研究就像高通量篩選，但物件是人類，這使得有希望的線索更加重要。
格拉茲將這個訊息告訴了威爾科克斯。威爾科克斯曾對幾種抗瘧草藥進行了多次臨床試驗，結果好壞參半。兩人此前曾達成一致，如果格拉茲能夠發現一種在 RTO 中似乎有效的植物，威爾科克斯將下來進行一項佇列研究，該研究會隨著時間的推移跟蹤一組患者，並且他們希望稍後進行臨床試驗。然而，當格拉茲到達馬裡東南部錫卡索市的一家網咖，開始對罌粟進行背景研究時，他有了一個令人不安的發現。他找到了一篇題為“墨西哥罌粟中毒：兩例屍檢結果”的論文。1998 年，印度德里有 3,000 多人患病，65 人以上因淋巴液積聚導致身體腫脹而死亡。他們都食用了摻有墨西哥罌粟的芥末籽油，其中含有毒藥血根鹼。
格拉茲和威爾科克斯嚇壞了。他們有希望的瘧疾天然療法是否會殺死患者而不是治癒他們？許多有效藥物在劑量錯誤時可能是致命的，但這似乎並沒有發生在馬裡。研究人員試圖透過讓小鼠服用越來越多的罌粟茶來確定其致死劑量，但小鼠沒有出現任何不良反應。最終，他們確定血根鹼僅存在於罌粟的種子中，而不是用於治療師茶的葉子中。
研究人員現在可以放心地繼續他們的研究。2004 年 9 月，威爾科克斯抵達馬裡村莊米西杜古。酋長蒂莫科·本加利是一位傳統治療師，他的祖父教會他使用墨西哥罌粟，他很高興參與植物有效性的研究。與格拉茲的回顧性研究（回顧過去）不同，威爾科克斯的前瞻性研究將向前跟蹤患者，從而可以進行更精確的觀察和實驗室測試。
在治療師的一棟泥磚草屋頂建築上，威爾科克斯安裝了一塊閃閃發光的太陽能電池板和一個汽車電池，用於執行顯微鏡、離心機和心電圖機。他告誡本加利在準備茶之前搖出罌粟種子，但在其他方面，他允許治療師遵循他自己經過時間考驗的配方：將葉子在木柴火上的黑色大鍋中煮沸三個小時。當時正值雨季高峰期，第一天就有近 100 名患者吵著要接受檢查。
早期，本加利開出單劑量茶飲用三天，但威爾科克斯注意到患者沒有康復。當他詢問這是否正常時，本加利說他認為這個劑量更“科學”。威爾科克斯感到困惑和擔憂，他問通常的劑量是多少。本加利沒有劑量。他通常給病人乾燥的植物，並告訴他們儘可能多地喝大約一週。實施這個更高的劑量後，威爾科克斯現在看到了結果。寄生蟲計數從每微升血液約 30,000 個下降到不到 2,000 個。兩週後，89% 的成年患者沒有發燒。罌粟似乎正在發揮作用。
為了證明該植物對瘧疾有效，格拉茲和威爾科克斯需要透過隨機對照試驗將這種非傳統的藥物發現過程完全完成。回到米西杜古，研究人員招募了 301 名瘧疾患者參加試驗。他們隨機分配患者接受標準化劑量的墨西哥罌粟茶或青蒿素聯合療法治療，並隨訪 28 天。2010 年發表的研究發現，服用罌粟的患者中有 89% 康復，而服用 ACT 的患者中有 95% 康復。墨西哥罌粟試驗的全部費用為 50 萬美元，由瑞士發展與合作署支付。威爾科克斯和格拉茲估計，使用草藥代替 ACT 可以節省 75% 的成本。
這項相對早期階段研究的證據如此令人信服，以至於格拉茲和威爾科克斯認為，應在馬裡和其他可以種植墨西哥罌粟的偏遠地區，為患有非危及生命的瘧疾的成年人推薦墨西哥罌粟茶。這種方法可以幫助預防瘧疾對現代藥物產生耐藥性，並將稀缺藥物留給可能導致腦損傷或死亡的最嚴重病例。
反向藥理學與傳統藥物發現過程的下一個階段相吻合，即科學家從墨西哥罌粟中分離活性化合物，改善其化學特性，並在齧齒動物和人體中進行更易識別的臨床試驗來測試這些藥物。然而，與傳統的發現模型（在這種模型中，化學先導化合物非常豐富，以至於在出現最初的麻煩跡象時就被放棄）相比，反向藥理學有可能將已被證明非常有效和安全的先導化合物帶到談判桌上。事實上，在傳統模型下，墨西哥罌粟早已被擱置。這是因為在體外顯示出最大抗瘧活性的罌粟化合物小檗鹼，未能抵抗小鼠和人體中的寄生蟲。整株植物為何如此有效仍然是一個謎，格拉茲和威爾科克斯希望透過進一步研究來解開這個謎。
希望與風險
反向藥理學方法特別適合於尋找易於監測的急性疾病（如瘧疾）的新藥，但它幾乎不限於此類療法。大約十年前在印度，一個由大學、研究所和製藥公司組成的聯盟開始使用反向藥理學方法，從傳統阿育吠陀醫學中尋找治療關節炎、糖尿病和肝炎的潛在藥物。在對阿育吠陀醫生進行全國性調查後，印度浦那風溼病中心的阿文德·喬普拉和他的同事們提出了一份有希望治療關節炎的草藥簡短清單，並開始在診所進行觀察性研究，同時進行動物藥理學研究。2013 年 8 月，他們在風溼病學雜誌上發表了對 440 名患者進行的雙盲隨機對照試驗的結果，表明四種草藥提取物的組合在減輕膝蓋疼痛和改善膝蓋功能方面與塞來昔布（輝瑞的西樂葆）的效果相當。
與此同時，威爾科克斯和格拉茲一直在傳播關於反向藥理學的訊息，培訓幾個非洲國家的科學家，他們希望研究可以促進婦女泌乳或改善與 HIV 感染相關的症狀的草藥。去年 12 月，格拉茲前往被列為世界第七大肥胖國家的太平洋島嶼國家帛琉，以確定對糖尿病和高血壓有效的傳統藥物。他對 30 種植物進行的 RTO 顯示，咖啡科的一種樹木諾麗果與體重減輕有關，而Phaleria nisidai與降低血糖水平有關。P. nisidai 的臨床試驗正在進行中。在發達國家影響數千萬人的糖尿病方面取得成功，可能會重振製藥公司對天然產物的追逐。
並非所有人都相信這種新的藥物開發策略是合適的。例如，現在在牛津大學的尼古拉斯·懷特就深知傳統藥物的重要性。1979 年，他在一本中文期刊上發現了一篇不起眼的文章，內容是關於一種名為青蒿——青蒿的草藥，這種草藥已使用了 2,200 多年，用於治療瘧疾。他在實驗室工作，確定活性化合物為青蒿素，並在 20 世紀 90 年代進行成功的人體臨床試驗之前，通過了標準的安全性試驗。換句話說，這是傳統藥物發現模型下的成功，這就是為什麼他對反向藥理學如此懷疑。“這似乎有點天真，”他觀察到。對治療師進行基本觀察是一回事，但進行臨床試驗可能是不道德的。“瘧疾是一種危及生命的感染：給一個人樹皮或蟾蜍是否正確？”他說。
威爾科克斯和格拉茲已經習慣了聽到這樣的質疑。在威爾科克斯在利物浦熱帶醫學和衛生皇家學會的一次會議上發表演講時，一位聽眾指出，他們的臨床試驗不會透過英國倫理審查委員會遵循的指南，該指南要求西方醫生提供西方的護理標準。其他人則建議，所有花費在研究上的金錢和精力都應該用於管理傳統藥物。“這筆錢可以用兩年，之後呢？”威爾科克斯反問道。迪亞洛發起合作的原因之一是，馬裡已經有一個批准“改良草藥”的系統，並尋求擴大清單並加強證據。馬裡倫理審查委員會批准了這項研究，國家公共衛生研究所目前正在改進一種標準化的墨西哥罌粟糖漿，可以在當地生產和分銷。
威爾科克斯和格拉茲還在日內瓦的瘧疾藥物事業組織找到了一個意想不到的盟友。“這是一段有趣的旅程，”首席科學官蒂莫西·威爾斯承認。它是唯一專注於瘧疾治療方法（而不是疫苗）研究的組織，其工作人員都是製藥行業的資深人士，它資助的專案都遵循傳統的藥物發現模型。幾年前，它向諾華、葛蘭素史克和其他製藥商付款，以測試其化合物庫中超過 600 萬種專有化合物的抗瘧活性。他們得到了 25,000 個命中。這項研究提高了化合物應有的效力以保證進一步研究的門檻，但它不一定使研究人員更接近一種新型抗瘧劑。
當威爾斯看到墨西哥罌粟的臨床試驗資料時，他驚呆了。“它不如 ACT 好，”他說，“但重點是它尚未最佳化。”例如，青蒿素的衍生物已被設計為更易溶，而今天使用的奎寧類藥物也經歷了多次迭代以提高其療效。為了朝著這個方向發展，瘧疾藥物事業組織現在正在資助墨西哥罌粟的下一階段研究，以確定藥物中的活性化合物並測量它們在體內的代謝。該組織資助了對另一種抗瘧草藥中活性化合物的搜尋，該草藥在剛果民主共和國的一項臨床試驗中顯示出希望。
跨越國界
2013 年 1 月，威爾科克斯前往米西杜古，向已於去年去世的治療師蒂莫科·本加利的家人表示敬意。當時正值法國軍隊開始對北部伊斯蘭武裝分子進行空襲的那一週，動盪局勢凸顯了非洲人擁有當地藥品來源的重要性。2010 年，全球抗擊艾滋病、結核病和瘧疾基金因腐敗指控終止了 1800 萬美元的瘧疾贈款，2012 年，該基金宣佈關閉“平價藥品基金”，該基金曾向進口商提供補貼，以幫助將可靠的藥品運往鄉村商店。
威爾科克斯和格拉茲計劃衡量他們的墨西哥罌粟建議的公共衛生影響，但不穩定的政治局勢使他們擱置了計劃。威爾科克斯只敢在該國停留一週。一天早上，他從乘坐的汽車向外望去，看到田地裡那些黃色的花朵在秋風中搖曳。“這是一種臨時性的保險政策，”威爾科克斯說，“當你一無所有時，可以依靠的東西。”