飲酒導致腸道菌群失衡，與肝臟疾病有關

酒精透過兩種方式損害肝臟：直接損害肝細胞和擾亂腸道菌群，後者會導致肝臟結疤。現在，研究人員已經弄清楚了飲酒導致微生物失衡的機制，並可以利用這些資訊來設計治療肝臟疾病以及從腸易激綜合徵到自閉症等各種其他疾病的方法。

加州大學聖地亞哥分校的研究胃腸病學家貝恩德·施納布林說：“我們很早就知道，酗酒和酒精濫用患者會出現腸道菌群失調，腸道內的細菌會增加，並患上肝臟疾病。”他在小鼠模型中也看到了類似的結果。“如果我們給齧齒動物服用不可吸收的抗生素，清除菌群，它們基本上可以免受肝臟疾病的侵害。我們開始問，到底發生了什麼？”

這種好奇心促使施納布林和他的研究團隊專注於抗菌分子 REG3B 和 REG3G 以及產生它們的基因（Reg3b 和 Reg3g）。這些基因僅在腸道中表達；這對基因產生的肽僅在腸道中產生，並且分別對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌具有廣譜活性。

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透過一系列實驗（本週的 細胞宿主與微生物 中詳細介紹），研究人員瞭解到，飲用酒精會下調這些基因，從而導致它們產生的抗菌分子顯著減少。與正常的野生型小鼠相比，缺乏這些基因的敲除小鼠的腸道中產生了更多的細菌，並且患上了更嚴重的肝臟疾病。

一個令人驚訝的發現是，所有動物的腸腔（腸道的中心）中的微生物基本上是相同的，無論它們產生了多少 REG3。只有當科學家們更仔細地觀察粘膜（靠近腸壁的粘稠區域）時，他們才發現了差異。“在沒有這些分子的情況下，粘膜中的細菌會急劇增殖，”施納布林說。微生物和免疫防禦之間的平衡被打破，更多的細菌能夠穿過腸壁遷移到體內，最終透過血液迴圈到達肝臟。T 細胞攻擊入侵者，由此產生的炎症使肝臟結疤。

該團隊改造了另一隻轉基因小鼠，這次是為了過度表達 Reg3g 基因。細菌在加強的粘膜防禦面前毫無機會，並被限制在腸道內，從而避免了對肝臟的損害。

施納布林和他的同事透過檢視結腸鏡檢查期間採集的人類腸道組織樣本完成了迴圈。果然，重度飲酒者的粘膜中有更多的細菌，就像在小鼠模型中看到的那樣。這表明酒精正在抑制天然保護性肽的產生。

施納布林說，可以直接補充 REG3 蛋白，或者可能使用益生元或益生菌來上調它們的產生。其他研究人員表明，施用脂多糖可以增加 Reg3 基因的表達，但這些分子可能對受損的肝臟有害，因此它們可能無法用於糾正酒精相關的缺陷。“我們首次展示了酒精損害這種腸道防禦策略的機制，”他說。“這導致身體無法控制細菌菌群；你得到細菌易位，然後患上肝臟疾病。”

他認為，透過腸壁易位的細菌總量是導致疾病的最重要因素。但也可能是特定型別的細菌也很重要，他目前正在研究這種可能性。“如果五到十年前你告訴我，如果你操縱腸道中的基因，這可能會影響肝臟，我會說你瘋了，”施納布林說。但現在我們對這種腸-肝軸有了更深入的瞭解；你在腸道中操縱如此具體的事物，你會在很遠的地方產生效果。”

加州理工學院的微生物學家薩基斯·馬茲曼尼安說，大量新興的涉及微生物組的研究領域主要是在描述所涉及的生物體，他的工作包括微生物組與腸易激病和自閉症的關聯，他沒有參與目前的研究。“這項研究透過將[導致疾病的]作用機制分離到一組特定的因素，即註冊蛋白 REG3B 和 REG3G，超越了這一點。”他補充說，“它很好地為未來的工作奠定了基礎，以識別可能導致肝硬化的特定生物體，並考慮可以在小鼠身上測試的治療方式。一旦你對這個過程有了分子層面的瞭解，那麼你就可以考慮以許多不同的形式進行干預。”例如，馬茲曼尼安指出，“人們可能會將 Reg3 表達視為可能導致肝硬化、敗血症和肝性腦病的潛在細菌和細菌產物的‘生物標誌物’。它可能用於診斷某些疾病的易感性。”一個人產生的 REG3 的數量的自然差異也可能會影響該個體對特定型別疾病的脆弱程度。

加州大學舊金山分校的艾滋病毒研究員彼得·亨特沒有參與這項研究，他同意這項工作“提供了一個令人信服的案例，表明 REG3 通路是重度酒精使用導致微生物易位的合理機制”。大多數感染艾滋病毒的人即使抗逆轉錄病毒藥物完全抑制了病毒，也會因腸道滲漏而出現微生物易位。這似乎是因為艾滋病毒殺死了腸道中的免疫細胞，並且某些細胞亞群永遠不會恢復。“重度飲酒者的微生物易位水平甚至更高，”亨特指出。“這兩種影響很可能是累加的。”但是，他警告說，這可能只是整體情況的一部分，而不是對所發生情況的完整解釋。

對於馬茲曼尼安來說，這項研究還突出了許多其他研究的侷限性，這些研究試圖透過簡單地檢視糞便中的細菌基因來了解微生物組。疾病通常不取決於腸道中是否存在或總量多少的生物體，而是取決於位置，在這種情況下是腸道粘膜。這隻能透過直接取樣組織來確定，就像施納布林所做的那樣。位置可能在設計治療干預措施時很重要。輸送到腸道中間的產品可能沒有多大益處；可能必須以一種針對粘膜的方式進行包裝。然而，潛在的治療方法可能需要數年甚至數十年的時間才能出現。在那之前，人們能做的最好的事情就是減少酒精攝入，以減少對身體的可能損害。

“腸道 REG3 凝集素透過減少粘膜相關微生物群和防止細菌易位來對抗酒精性脂肪性肝炎。” Wang 等人，《細胞宿主與微生物》 19, 1–13。 http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.003