早在 200 多年前，就出現了腸道可能與帕金森病有關的最早證據。1817 年，英國外科醫生詹姆斯·帕金森報告稱，一些患有他稱為“震顫性麻痺”的患者會出現便秘。在他描述的六個病例中，治療胃腸道疾病似乎減輕了與該疾病相關的運動障礙。
從那時起，醫生們注意到便秘是帕金森病最常見的症狀之一，大約一半的被診斷出患有該疾病的人會出現便秘，並且通常先於運動相關障礙的發作。 然而，幾十年來，對該疾病的研究一直集中在大腦上。科學家最初專注於產生多巴胺的神經元的喪失，多巴胺是一種參與包括運動在內的多種功能的分子。最近，他們也開始關注 α-突觸核蛋白的聚集，α-突觸核蛋白是一種在帕金森病患者體內扭曲成異常形狀的蛋白質。2003 年，德國烏爾姆大學的神經解剖學家海科·布拉克和他的同事提出，帕金森病實際上可能起源於腸道而不是大腦，這標誌著一個轉變的到來。
布拉克的理論基於對帕金森病患者的屍檢樣本的觀察，路易小體，即 α-突觸核蛋白的團塊，出現在大腦和控制腸道功能的胃腸神經系統中。布拉克及其同事的研究還表明，患者的病理變化通常以可預測的階段發展，這些階段始於腸道，終於大腦。當時，研究人員推測，這個過程與一種“尚未確定的病原體”有關，該病原體透過迷走神經傳播——迷走神經是將主要身體器官連線到腦幹（腦幹將脊髓連線到大腦）的一束纖維。
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帕金森病的最早階段可能發生在胃腸道的觀點越來越受到關注。越來越多的證據支援這一假設，但腸道變化如何驅動大腦中的神經退行性變仍然是一個活躍的研究領域。一些研究提出，α-突觸核蛋白的聚集體透過迷走神經從腸道移動到大腦。其他研究表明，細菌分解產物等分子刺激了沿著這條通道的活動，或者腸道透過其他機制（如炎症）影響大腦。然而，這些發現共同增加了人們日益增長的共識，即“即使[帕金森病的]病理學在很大程度上是由大腦異常驅動的，但這並不意味著該過程始於大腦，”渥太華醫院研究所的內科醫生兼科學家邁克爾·施洛斯馬赫說。
腸-腦高速公路
迷走神經是一束起源於腦幹並支配包括腸道在內的主要器官的纖維，可能是帕金森病病理觸發因素從胃腸道傳播到大腦的主要途徑。最近對接受迷走神經切斷術的患者進行的流行病學檢查表明，他們的迷走神經被切斷，他們患帕金森病的風險較低。研究人員還證明，注射到齧齒動物胃腸道中的 α-突觸核蛋白纖維可以透過迷走神經穿過大腦。
如果 α-突觸核蛋白確實從腸道傳播到大腦，那麼問題仍然存在：為什麼這種蛋白質首先會在腸道中積累？一種可能性是，胃腸神經系統產生的 α-突觸核蛋白有助於抵抗病原體。去年，喬治城大學的教授邁克爾·扎斯洛夫和他的同事報告稱，這種蛋白質出現在感染諾如病毒的原本健康兒童的腸道中，並且至少在實驗室培養皿中，α-突觸核蛋白可以吸引和啟用免疫細胞。
微生物本身是促進腸道 α-突觸核蛋白積累的另一個潛在觸發因素。研究人員發現，在小鼠中，細菌蛋白質可以觸發腸道和大腦中 α-突觸核蛋白的聚集。路易斯維爾大學的神經學家羅伯特·弗裡德蘭解釋說，細菌產生的一些蛋白質可能會形成小的、堅韌的纖維，其形狀可能會導致附近的蛋白質錯誤摺疊和聚集，其方式類似於導致瘋牛病的朊病毒，他是該研究的合著者。
人體中微生物的總和——微生物群，引起了帕金森病研究人員的濃厚興趣。許多報告指出，患有該疾病的個體攜帶獨特的腸道微生物組成，科學家們還發現，將患者的糞便微生物移植到易患帕金森病的齧齒動物體內，會加劇該疾病的運動症狀，並增加大腦中 α-突觸核蛋白的聚集。
但加州理工學院的微生物學家薩基斯·馬茲曼尼安認為，這些微生物可能是透過它們產生的代謝物（如短鏈脂肪酸）發揮作用，而不是細菌蛋白質觸發錯誤摺疊。他實驗室的小鼠實驗表明，這些分子似乎激活了小膠質細胞，即大腦的免疫細胞。馬茲曼尼安補充說，這些代謝物可能會透過迷走神經發送訊號，或者完全繞過迷走神經，透過其他途徑（如血液）。由於流行病學研究發現，切除迷走神經並不能完全消除患帕金森病的風險，因此其他腦-腸途徑也可能參與其中。“我們目前正在測試[這個]問題，”馬茲曼尼安說。
炎症的作用？
另一種觀點認為，腸道炎症（可能來自腸道微生物）可能導致帕金森病。支援這一觀點的最新證據來自一項大型流行病學研究，其中西奈山伊坎醫學院的遺傳流行病學家英加·彼得和她的同事掃描了兩個大型美國醫療資料庫，以調查炎症性腸病和帕金森病之間的重疊。
他們的分析比較了 144,018 名患有克羅恩病或潰瘍性結腸炎的個體和 720,090 名健康對照者。結果顯示，患有炎症性腸病的個體的帕金森病患病率比對照組高 28%，這支援了同一研究人員的先前發現，即這兩種疾病具有遺傳聯絡。此外，研究小組發現，在接受用於減輕炎症的藥物——腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑——的人群中，神經退行性疾病的發生率下降了 78%。
埃默裡大學神經科學家馬魯·坦西實驗室的研究生馬德琳·豪瑟說，這項研究進一步驗證了腸道炎症可能驅動帕金森病發病機制的理論。她補充說，特別是抗 TNF 的發現表明，“這兩種疾病之間的重疊可能主要由炎症介導。”
豪瑟解釋說，腸道炎症可能以多種方式導致帕金森病。一種可能性是，慢性發炎的腸道可能會區域性升高 α-突觸核蛋白水平——正如扎斯洛夫在兒童中的調查所表明的那樣——或者它可能會引起全身炎症，這本身可能會增加腸道和血腦屏障的通透性。或者，它可能會增加迴圈細胞因子，即可以促進炎症的分子。坦西補充說，微生物群的變化也可能影響腸道炎症。
“可能有多條途徑將腸道引向大腦，”彼得說，她解釋說現在排除任何假設還為時過早。目前，她的團隊專注於確定抗 TNF 化合物的保護作用是由於降低全身炎症（這可能是由其他疾病引起的）還是僅有益於患有腸道疾病的個體。彼得計劃調查其他服用這些藥物的患者（如患有牛皮癬或類風溼性關節炎的患者）中帕金森病的患病率。
馬茲曼尼安說，由於並非所有帕金森病患者都會患有炎症性腸病，因此對這兩種疾病共同發生的研究結果可能並不適用於所有患有神經退行性疾病的人。儘管如此，這些研究以及近年來出現的許多其他研究都支援腸道參與帕金森病的觀點是正確的，他補充道。“如果這確實是真的，它將使我們現在能夠設計針對腸道而不是大腦的干預措施。”
已經有一些研究人員開始測試此類干預措施。2015 年，扎斯洛夫和他的同事成立了一家名為 Enterin 的公司，該公司目前正在測試一種化合物，該化合物可以減緩腸道中 α-突觸核蛋白的聚集。儘管該療法的目的是減少帕金森病的非運動症狀，如便秘，但研究人員希望透過針對早期腸道病理學，他們將能夠恢復或預防該疾病對中樞神經系統的影響。
雖然許多證據支援帕金森病的腸道起源，但胃腸道變化發生有多早的問題仍然存在，坦西說。此外，其他科學家提出，該疾病仍有可能始於身體的其他部位。事實上，布拉克和他的同事還在嗅球中發現了路易小體，這使他們提出鼻子是另一個潛在的起始部位。“我認為帕金森病可能有多個起源部位，”密歇根州範安德爾研究所的神經科學家 薇薇安·拉布裡 說。“對於某些人來說，它可能是腸道，對於另一些人來說，它可能是嗅覺系統——或者它可能只是發生在大腦中的事情。”