今年三月，吉尼斯世界紀錄的官員前往以色列海法，拜訪了一位名叫以色列·克里斯特爾的退休糖果製造商。他們來宣佈他以112歲零178天的高齡成為世界上最長壽的男性。克里斯特爾一生經歷非凡。他出生於1903年，當時波蘭男性的預期壽命僅為45歲左右。他還記得小時候向奧匈帝國皇帝弗朗茨·約瑟夫投擲糖果。成年後，他在羅茲附近經營一家糖果廠。他經歷了兩次世界大戰，並在包括奧斯威辛集中營三個月在內的多個集中營中倖存了近一年。他的妻子和兩個孩子被殺害。再婚後，他移民到以色列，在那裡他手工製作傳統糖果。他現在大約有20個曾孫。這位出生於煤氣燈時代的百歲老人現在生活在推特的時代。
吉尼斯世界紀錄的紀錄主管馬可·弗里加蒂在一份官方宣告中說：“克里斯特爾先生的成就是非凡的。”的確，發達國家男性的平均預期壽命接近80歲。只有大約萬分之二的人活到100歲，而且絕大多數百歲老人是女性。112歲多的克里斯特爾已接近男性觀察到的最長壽命的極限。沒有人比法國的讓娜·卡爾芒活得更久，她於1997年去世，享年122歲。
如果普通人不是在80歲或85歲去世，而是活到100歲甚至像克里斯特爾一樣活到112歲，會怎麼樣？當然，關於延長壽命甚至永生的虛假承諾可以追溯到鍊金術士時代。到目前為止，還沒有太多證據支援這種樂觀態度。但一些科學家認為，像克里斯特爾這樣的百歲老人確實比普通人衰老得更慢。當前生物學研究的合理發現暗示，極端熱量限制時期——可能類似於這位糖果製造商所經歷的時期——會影響細胞的壽命。這項研究正在展示更精確的方法來突破這些限制，不是透過飲食，而是透過藥物。
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大約六種藥物或補充劑，所有這些都已獲准用於人類的其他用途，結果證明它們針對我們細胞內的機制，這些機制似乎可以改善內部損傷控制，從而有助於延長壽命。其中一些物質，包括一種抗癌藥物，已被證明可以提高小鼠和其他實驗動物的平均壽命和最長壽命。今年，一種名為二甲雙胍的常用糖尿病藥物即將進行首次臨床試驗，旨在揭示一種藥物是否可以減緩人類的衰老。
由於這種活躍性，一小群著名的衰老研究人員開始表示，在閱讀這本雜誌的人的有生之年，實現顯著的壽命延長可能成為現實。華盛頓大學的著名生物老年學家馬特·凱伯萊恩說：“關於永生和‘破解’衰老的瘋狂言論太多了，以至於淹沒了我們現在知道可能實現的事情。” “根據研究的進展，我認為在未來 40 或 50 年內，健康壽命增加 25% 到 50% 是有可能的。”
二甲雙胍試驗的負責人、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院衰老研究主任尼爾·巴茲萊說：“已經有了巨大的反響和巨大的興趣，並且感覺大事即將發生。” “我認為我們會取得顯著成果。而且接下來的藥物會更好。”
超越飲食
衰老，至少部分地，根植於我們的食慾。自 20 世紀 30 年代以來，科學家們就知道，對小鼠和大鼠等實驗動物進行低餵養可以使它們活得更長——在某些實驗中，壽命甚至可以延長 40%。即使像克里斯特爾這樣的非科學家也認為，他一生中，在第二次世界大戰期間和之後經歷的飢餓可能有助於他的長壽。在接受《國土報》採訪時，他說：“我為了生存而吃，而不是為了吃而生存。你不需要太多。任何過多的東西都不好。”
不幸的是——或者幸運的是，這取決於個人的觀點——對猴子（與人類更相似的動物）進行的極端熱量限制實驗結果好壞參半。低熱量攝入在一個研究中似乎效果良好，但另一項精心設計的試驗表明，簡單地食用更天然、以全食物為主的飲食，且糖含量較低，似乎也有同樣的效果，而與熱量計數無關。無論如何，很少有人類能夠堅持要求減少 25% 熱量的飲食。
但是，對低等生物的實驗揭示了特定的、有益的細胞通路——分子相互作用鏈——這些通路在營養物質稀缺時被觸發。這些通路的進化是為了讓生物體能夠在沒有食物的情況下長期生存。從理論上講，用藥物啟用這些通路可以產生相同的益處，而無需忍受飢餓的痛苦。一個例子涉及酶 AMPK，它充當一種細胞燃料表。當營養物質不足時（例如在劇烈運動或熱量限制期間），AMPK 會立即發揮作用，將葡萄糖輸送到細胞中以獲取能量，並提高細胞對有助於這種運輸的激素（例如胰島素）的敏感性。它還有助於分解脂肪以獲取更多能量。在運動期間，AMPK 會刺激新線粒體的產生，線粒體是細胞內的能量生產者。所有這些都有助於改善健康。
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插圖作者：艾米麗·庫珀
有令人信服的證據表明，衰老和代謝率（身體將食物轉化為能量的過程）直接相關。1993 年，加利福尼亞大學舊金山分校的辛西婭·肯揚發現，僅在一個名為 DAF-2 的特定基因中發生突變，就可以使秀麗隱杆線蟲的壽命延長一倍。該基因也與代謝率有關。但是，科學家們對衰老的遺傳學仍然知之甚少，因此目前他們首選的目標是細胞的更高級別機制。
最有希望的抗衰老機制之一是偶然發現的。2001 年，南加州大學的生物學家瓦爾特·隆戈週末外出，忘記餵養他在實驗中使用的酵母細胞。他驚訝地發現，讓它們完全捱餓一段時間會使它們比平時活得更長。他了解到，原因在於通常以其中心的酶命名的分子作用級聯，該酶稱為 mTOR。
該通路最初是在多年前發現的，這要歸功於一種名為雷帕黴素的藥物，該藥物是在土壤細菌中發現的。科學家們瞭解到，該藥物會影響細胞中調節生長和分裂的主要通路，就像微型工廠中的斷路器一樣。研究人員將該通路命名為 mTOR，因為它是“雷帕黴素的機械靶點”。當 mTOR 被啟用時，“工廠”（即細胞）就會嗡嗡作響，產生新的蛋白質，生長並最終分裂。當 mTOR 被阻斷時，例如透過雷帕黴素——或短期禁食——細胞生長和複製會減慢或停止。這就是為什麼雷帕黴素作為免疫抑制劑來保護移植器官，以及最近作為癌症療法有效的原因；這些疾病都涉及失控的細胞分裂。
隆戈的研究揭示了 mTOR 在衰老中的關鍵作用。當營養物質稀缺時，mTOR 會受到抑制，工廠會進入更高效的模式，回收舊蛋白質以製造新蛋白質，加速細胞清潔和修復機制的生產，並蹲伏下來等待饑荒過去。細胞分裂減慢。動物能夠更好地生存到下一餐。
凱伯萊恩解釋說：“mTOR 真正起作用的是，它感知環境，如果周圍有很多食物，那麼它就會啟動——在簡單的生物體中，它會導致它們快速發育和繁殖。” “這很有道理，因為當有很多食物時，那是生育後代的絕佳時機。” 難怪 mTOR 機制在進化上如此成功，從單細胞酵母一直到人類和鯨魚，生命之樹上下都被生物反覆使用。
活動變化會影響生存。2009 年，一組科學家在《自然》雜誌上報道稱，雷帕黴素使實驗小鼠活得更長。這是一個驚人的發現：在受控實驗中，以前沒有其他藥物以這種方式延長哺乳動物的壽命。而且這不僅僅是一組小鼠，而是 三 組遺傳異質動物。所有組都活得更長，而且不僅是平均壽命：動物的 最長 壽命也延長了，一些人認為這是該藥物正在減緩衰老過程本身的明確證據。
服用雷帕黴素的小鼠通常看起來比沒有服用該藥物的齧齒動物保持更長時間的健康和年輕。例如，它們的肌腱保持了更大的柔韌性和彈性。它們的心臟和血管也是如此。甚至它們的肝臟也比對照組小鼠的肝臟狀況更好。即使在變老時，它們也保持了更高的活躍度。更重要的是，即使小鼠從 20 個月大開始服用雷帕黴素，它也延長了平均壽命和最長壽命。這就像給 70 歲的女性服用一種可以讓他們活到 95 歲以上的藥丸。或者換句話說，想象一下一種可以讓克里斯特爾活到 130 多歲的藥物。
其他實驗室也能夠重現這些結果並加以擴充套件。成年後一生服用雷帕黴素的小鼠最終壽命延長了 25%——與它們受到熱量限制的效果大致相同。當然，小鼠不是人，但雷帕黴素至少提出了 某種 東西可能會減緩衰老並延緩與年齡相關的疾病的發生。“雷帕黴素是第一個可靠的成功案例，是第一個讓每個人都說這可能是真正有效的藥物，”位於加利福尼亞州諾瓦託的巴克衰老研究所執行長布賴恩·肯尼迪說。
然而，雷帕黴素並非沒有缺點。它可能會產生令人不快的副作用，尤其是某些患者出現口腔潰瘍，以及更頻繁的感染（因為它會抑制免疫反應）。在小鼠研究中，雄性似乎患有睪丸萎縮。這些影響對於已經病得很重的癌症和移植患者來說是可以接受的，但它們可能會使雷帕黴素失去作為原本健康人群的抗衰老藥物的資格。治療實際上可能比疾病更糟糕。但是，如果您以不同的方式或較低的劑量將其提供給那些健康的人呢？它是否也能以某種方式延長人類壽命？
為了嘗試回答這些問題，凱伯萊恩和他的同事丹尼爾·普羅米斯洛正在對中年寵物狗進行一項不尋常的低劑量雷帕黴素臨床試驗。他們認為，我們的犬類夥伴是我們的合理替代品：“它們與我們共享相同的環境，並且隨著年齡的增長，它們會患上與我們相同的所有疾病，”凱伯萊恩說。根據他們的初步資料，僅用雷帕黴素治療幾周的狗表現出更年輕的心臟功能，這是透過超聲心動圖測量的。“我們可以清楚地看到，服用雷帕黴素的狗的心臟比沒有服用雷帕黴素的狗的心臟收縮得更好，”凱伯萊恩說。“在衰老的動物中，血液迴圈不良可能是其他身體組織衰退的一個因素。”
凱伯萊恩說，該藥物作為抗衰老劑的潛力令人鼓舞的跡象之一是，少量雷帕黴素可能更多地作為免疫調節劑而不是抑制劑發揮作用。實際上，在這些較低劑量下，它實際上似乎 增強 了某些型別的免疫功能。諾華公司（銷售雷帕黴素的一種版本作為名為依維莫司的癌症治療藥物）進行的一項小型人體試驗表明，服用該藥物的老年人對流感疫苗的反應實際上更好。這表明它可能在某些情況下增強免疫反應。另一個有趣的證據是：一項荷蘭研究發現，健康的九十多歲老人的 mTOR 活性較低。
下一步，如果資金允許，是對老年犬進行雷帕黴素的長期縱向研究，跟蹤它們隨著年齡增長的進展。如果結果反映了在小鼠身上取得的成果——如果狗活得更長更健康——它們就可以證明人體臨床試驗是合理的。“我們可能會在五年後知道它在多大程度上真正發揮作用，”凱伯萊恩說。
延長壽命
將“更健康”與“更長”聯絡起來是關鍵。我們的壽命一直在延長，但我們生命的後半段很容易出現疾病和殘疾。正如人口統計學家詹姆斯·W·沃佩爾和吉姆·厄彭在 2002 年的《科學》雜誌論文中證明的那樣，自 19 世紀 40 年代以來，最長壽人群的預期壽命一直在或多或少地呈線性增長（目前日本女性位居榜首）。人們的壽命比人類歷史上的任何時候都長。
但與此同時，健康壽命——定義為健康生活的長度——增長速度並沒有那麼快。這意味著生命盡頭疾病和殘疾的時期，即可怕的老年衰退，實際上已經變得更長。隨著我們活得越來越長，唯一改變的是我們淪為不同疾病的受害者。隨著心臟病和癌症死亡率的下降，我們中更多的人更容易患上阿爾茨海默病。九分之一的 65 歲以上美國人受到阿爾茨海默病或其他形式的認知能力下降的影響，80 歲後的風險急劇上升。
伊利諾伊大學芝加哥分校的人口統計學家 S·傑·奧爾尚斯基說：“阿爾茨海默病的興起令人震驚，但這正是你將人們推入這種疾病常見的年齡段（70 多歲和 80 多歲）時所期望的結果。” “如果我們繼續走這條路，我認為情況會變得更糟。另一種選擇是減緩衰老，並將發病率和死亡率壓縮到更短的時間段內。”
奧爾尚斯基沒有見過克里斯特爾，但這位吉尼斯紀錄保持者似乎是他心目中的那種老人。112 歲的克里斯特爾仍然精神矍鑠，是一位詼諧健談的人。他成功抵禦了衰老的致命疾病——不僅是癌症和心臟病，還有阿爾茨海默病和糖尿病，這些疾病加起來約佔發達國家死亡人數的一半。研究人員發現，像他這樣的百歲老人，生命盡頭的患病期通常比 70 多歲去世的人短得多。奧爾尚斯基說，一種成功的抗衰老藥物需要模仿同樣的效果，而不是僅僅以健康和福祉為代價延長壽命。
但是，直到最近，研究人員在開發這種藥物方面一直面臨著一個巨大的絆腳石：美國食品和藥物管理局尚未將衰老視為一種疾病。因此，它不會批准任何針對衰老過程本身的藥物。從該機構的角度來看，這項政策是有道理的：沒有客觀的方法來“衡量”衰老——例如，沒有血液測試可以確定一個人衰老的速度是快於還是慢於正常速度。那麼，我們如何知道抗衰老藥物是否有效呢？這種官方立場消除了製藥公司投資於衰老研究和可能減緩衰老的藥物的任何動力。根本沒有獲得批准和進入市場的途徑。
然而，當該機構在 2015 年批准了一項旨在評估二甲雙胍抗衰老特性的臨床試驗時，這條道路開始變得清晰起來。二甲雙胍於 20 世紀 50 年代在英國獲准用於治療 2 型糖尿病（最常見的型別），並在 1994 年通過了美國 FDA 的審查。此後，它已被開給數百萬患者作為一線治療藥物。現在作為廉價的非專利藥上市，它是世界上最常見的處方藥之一，以至於世界衛生組織已將其宣佈為“基本”藥物。它提高了細胞對胰島素的敏感性，胰島素是一種訊號激素，指示細胞從血液中吸收糖（葡萄糖）。
由於有很多人服用該藥物，研究人員已經能夠在患者中發現有趣的模式。特別是，流行病學研究發現，服用二甲雙胍的人似乎癌症發病率較低。其他研究表明，二甲雙胍可能具有有益的心血管作用。此外，雖然糖尿病患者通常會損失幾年的預期壽命，但 2014 年對英國患者資料的分析發現，服用二甲雙胍的老年糖尿病患者實際上比匹配的非糖尿病對照組 壽命 延長了 18%。他們的壽命也比使用另一類常用藥物磺脲類藥物的糖尿病患者長，這表明是二甲雙胍本身，而不僅僅是糖尿病的控制，賦予了長壽優勢。
這究竟是如何起作用的尚不完全清楚。二甲雙胍的作用機制（源自一種古老的草藥療法，稱為法國丁香或山羊芸香）在科學家中爭論了幾十年。已知它能做的一件事是啟用 AMPK 通路及其有利的代謝變化。它似乎還透過其他途徑影響胰島素，甚至在某種程度上抑制 mTOR。
二甲雙胍可能增強壽命的可能性引起了阿爾伯特·愛因斯坦的巴茲萊等人的注意。作為一項針對阿什肯納茲猶太百歲老人的大型研究負責人，巴茲萊知道長壽的人很少有高血糖或糖尿病問題；事實上，高效的血糖處理是長壽的標誌。他認為，二甲雙胍可能會改變我們的新陳代謝，使其更接近百歲老人的新陳代謝。“它的許多抗糖尿病活性也是抗衰老的，只是改善了細胞功能和胰島素敏感性，”巴茲萊說。他實際上自己也服用該藥物作為預防措施，因為他的父母都患有糖尿病。他只是沒有直接說所有 50 歲以上的人都應該考慮開處方（他今年 60 歲）。“它看起來像一種超級藥物，”巴茲萊說。“它看起來與許多與衰老相關的事情有關。”
梅奧診所羅伯特和阿琳·科戈德衰老研究中心主任、二甲雙胍研究的合作者詹姆斯·L·柯克蘭同意：“人類 60 年的資料表明，它針對的是許多疾病，總的來說，會讓您相信它針對的是基本的衰老過程。”
然而，為了在人體中測試疑似抗衰老藥物，研究人員必須應對另一個障礙：時間。一項傳統的壽命研究將需要數十年才能完成——實際上，就是一生。2015 年批准的名為 TAME（Targeting Aging with Metformin，用二甲雙胍靶向衰老）的試驗採用了不同的方法。科學家們沒有簡單地比較服用該藥物的健康受試者與未服用該藥物的健康受試者的壽命，而是將研究每位受試者與年齡相關的疾病的進展情況。
衰老的標誌之一是老年人經常患上不止一種慢性病，例如高血壓和糖尿病，或心臟病和認知障礙。這些所謂的合併症，一種疾病疊加在另一種疾病之上，是老年人痛苦的主要原因（更不用說醫療保健支出增加的驅動因素）。在 TAME 試驗中，科學家計劃給已經患有一種與衰老相關的疾病（例如糖尿病或高血壓）的老年患者服用二甲雙胍。受試者將被監測五到七年，並與同意不服用該藥物的對照組進行比較，以檢視他們是否會以更快或更慢的速度繼續患上其他與年齡相關的疾病。如果二甲雙胍真的在減緩衰老過程，那麼它應該能夠阻止合併症的進展。
因此，TAME 試驗實際上將衡量二甲雙胍對健康壽命的影響——本質上是將其評估為預防醫學。“例如，給尚未發生心臟病發作的人服用降壓藥也發生了同樣的過程，”柯克蘭說。
巴茲萊認為，如果 TAME 研究獲得成功，並且藥物管理局對測試針對衰老的新藥表現出開放態度，製藥公司將開始進入這一領域——不僅僅是傳統的製藥公司，還有像谷歌支援的 Calico 專案這樣的企業，該專案的衰老研究副總裁正是 20 年前發現 DAF-2 衰老基因的辛西婭·肯揚。一些報告推測，Calico 可能正在投資超過 10 億美元來尋找延長健康壽命的藥物，金額接近美國國家衰老研究所的全部預算。
巴茲萊半開玩笑地說：“如果延長壽命是延長健康壽命的‘副作用’，我們會為此道歉。”
長壽藥
潛在的抗衰老藥物的管道已經開始充盈。例如，另一種抗糖尿病藥物阿卡波糖已顯著延長了雄性小鼠的壽命。與二甲雙胍一樣，阿卡波糖也已獲准用於人類，因此它也可能成為對抗衰老的臨床試驗的候選藥物。另一種藥物，α-雌二醇激素，在發現雷帕黴素抗衰老作用的同類試驗中也取得了良好的效果。
更新且可能更有希望的一類抗衰老藥物候選物不是透過代謝途徑起作用，而是透過清除所謂的衰老細胞，這些細胞已停止分裂但實際上並未死亡。就像細胞殭屍一樣，它們坐在那裡並分泌稱為細胞因子的微小蛋白質，這些蛋白質會損害周圍的細胞。柯克蘭認為，它們的真正功能是作為癌症防禦機制——身體殺死可能惡性的鄰近細胞的一種方式。衰老細胞還在傷口癒合中發揮作用，因為它們分泌的細胞因子有助於調動免疫系統。不幸的是，它們的毒性作用遠遠超出了近鄰範圍，導致了以衰老身體為特徵的低度炎症——並且，矛盾的是，增加了周圍組織中的癌症風險。柯克蘭和其他人認為它們是衰老過程的關鍵驅動因素。
更糟糕的是，我們年齡越大，體內積聚的衰老細胞就越多。如果我們能夠擺脫它們呢？柯克蘭和他的同事，包括梅奧診所的分子生物學家簡·範·德森，已經表明，從基因改造的小鼠中消除衰老細胞似乎可以延長它們的健康壽命。問題在於衰老細胞非常難以分離——它們分散在健康細胞中——甚至更難殺死。“它們非常抗拒死亡，”柯克蘭說。“它們非常頑強。”
梅奧診所、斯克裡普斯研究所和其他機構的研究人員尋找可以透過誘導細胞凋亡或細胞自殺來殺死衰老細胞的藥物。他們在 2015 年發表的一篇論文中報告說，他們發現了三種藥物，包括兩種癌症藥物，達沙替尼和 navitoclax，以及槲皮素，一種天然存在的黃酮類化合物。這是一種抗氧化劑和攜帶色素的化合物，存在於蘋果皮和刺山柑（以及許多其他食物）中。
在一項實驗中，動物的一條腿因輻射而致殘，導致肌肉萎縮，類似於衰老引起的肌肉損失。輻射還在肌肉中產生了大量衰老細胞，這種情況也已在接受放療或化療後的癌症患者中觀察到。用這些藥物進行短期治療後，動物的腿部功能幾乎完全恢復。柯克蘭認為，這種戲劇性的效果是因為這些藥物比其他型別的藥物殺死了更多的衰老細胞。“我們只給了一次劑量，跑步機耐力就顯著提高了——並且保持了七個月的改善，”柯克蘭說。“這讓我們確信它實際上正在清除衰老細胞。一旦它們死了，它們就死了。”
也許，它們必須死亡，我們才能生存。