醫生必須深入研究性別差異以改善女性醫療保健

2013年1月，美國食品藥品監督管理局（FDA）將美國最受歡迎的安眠藥安必恩的推薦劑量減半，僅針對女性，男性則不減。FDA 確定，在使用唑吡坦產品（安必恩的活性成分）的570萬女性中，有15%的人在服藥八小時後出現駕駛障礙，而350萬男性唑吡坦使用者中，這一比例為3%。

研究人員早就知道，女性平均而言清除體內唑吡坦的速度比男性慢得多。事實上，對於許多廣泛使用的處方藥而言，平均男性和女性之間的藥物代謝、耐受性、副作用和益處存在顯著差異，女性出現不良反應的可能性高出50%至70%。體型大小、脂肪與肌肉的比例以及包括激素影響在內的許多其他因素，都導致了這些差異。但醫生在開處方時很少考慮這些動態因素。安必恩現在有粉色（低劑量）和藍色（原始劑量）標籤的瓶子，是“性別特定”醫療建議的罕見例子。（FDA現在建議男性也從低劑量藥物開始服用，醫生可以自行決定是否增加劑量。）

藥物劑量問題只是醫療保健系統忽視生物性別差異的一個例子。結果，女性常常像男性一樣受到對待。此外，該系統可能對性別偏見視而不見；一些疾病被認為是“男性”或“女性”的疾病，即使兩性都患有這些疾病。醫生常常未能診斷出女性身上典型的“男性”疾病，反之亦然，直到病情變得危險為止。

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這些問題源於我們對性別差異理解的嚴重不足。絕大多數動物研究都只在雄性身上進行，主要是齧齒動物。而且，女性在人類臨床試驗中的代表性嚴重不足。即使包括兩性，通常也不會報告性別特定的分析——而且由於大多數受試者是男性，因此研究結果可能與女性無關。一項 2019 年的研究發現，在對心力衰竭患者不良藥物反應的報告中，只有 7% 提供了女性和男性單獨的資料。而且，其中近一半顯示兩者之間存在顯著差異。不足為奇的是，沒有人理解為什麼一名因心臟病發作住院的年輕女性的死亡率是年輕男性的兩倍。1977 年 FDA 的指導方針禁止具有生育能力的女性參加第一階段（安全性）和第二階段（有效性）試驗，無論她們是否計劃懷孕，這加劇了生物醫學研究中女性參與不足的問題。儘管 FDA 現在允許將孕婦納入不威脅妊娠的研究，但由於缺乏安全性和有效性資料，很少有藥物獲准用於孕婦。

解決問題

實踐的改變姍姍來遲。1990 年，科學家、倡導者和國會議員推動美國國立衛生研究院（NIH）設立婦女健康研究辦公室。1991 年，心臟病專家伯納丁·希利（Bernadine Healy），第一位也是唯一一位 NIH 女性主任，啟動了婦女健康倡議，該倡議在美國招募了近 16.2 萬名女性。這項研究促使臨床護理發生了重大變化；例如，如果沒有這項研究，醫生可能仍然認為應該讓大多數老年婦女接受激素治療，從而導致更多的心臟病發作、中風和乳腺癌病例。1993 年的 NIH 復興法案要求在聯邦政府支援的第三階段試驗（旨在確定新療法如何在大群體中發揮作用的試驗）中招募女性（和少數族裔）參與者。然而，該法案並未要求招募足夠多的女性來確定特定療法如何專門影響女性。

2001 年發生了更多變化，當時一份具有里程碑意義的醫學研究所 (IOM) 報告強調了“性別”在支撐醫療保健的基本生物學中起著重要作用。報告總結說“每個細胞都有性別”。然而，幾乎沒有細胞生物學家考慮甚至知道他們研究的細胞或組織的性別。他們也沒有解決性染色體如何影響他們正在研究的系統。IOM 報告將性別定義為有性繁殖生物的生物學品質或分類，通常為男性或女性，來源於染色體和性激素。在人類研究中，性別被定義為社會文化，即一個人“將自己視為男性或女性的自我表述”。

這個概念可以擴充套件到包括性別規範（對“男性”和“女性”行為的社會期望）和性別關係（人們因性別而如何相互反應），所有這些都可能對生物學產生強大的影響。例如，男性通常比女性更強壯，不僅是因為更大的肌肉等生物學因素，還因為性別角色：在許多社會中，男性會舉起和搬運大部分重物。另一個例子可能是女性（單相）抑鬱症的發病率高出兩倍，這可能是生物和社會因素相互作用的結果，例如女性更容易遭受性侵犯。

自 IOM 報告發布以來，科學家、學者和健康政策倡導者一直在敦促他們的機構、期刊和政府機構正視在研究中納入女性和雌性動物以及研究性別差異的需求。2009 年，斯坦福大學的性別創新專案與美國、加拿大和歐盟的合作者合作，開發了性別和性別分析的實用方法，並跟蹤了在研究中納入性別和性別方面的進展。2010 年，婦女健康研究辦公室釋出了一項戰略計劃，其中指出需要在基礎科學和醫學研究中整合性別視角。

同年，加拿大衛生研究院更進一步，開始要求撥款申請人在其研究提案中說明是否考慮了性別。2014 年 5 月，《自然》雜誌上刊登了一篇由時任美國國立衛生研究院院長弗朗西斯·柯林斯和婦女健康研究辦公室主任珍妮·克萊頓撰寫的通知，公佈了旨在確保 NIH 資助的臨床前研究考慮女性和男性以及細胞性別的政策。2016 年 1 月，NIH 開始要求將性別作為生物學變數納入研究設計、分析和報告。如果撥款申請人提議只研究一個性別，他們必須提出令人信服的理由。然而，與加拿大衛生研究院不同，美國國立衛生研究院並未解決性別對生物學的影響。

男性的疾病

性別偏見深刻地影響著診斷和治療，從而影響健康結果。儘管進行了多年的“紅裙”運動，但大多數人和許多醫生仍然認為心臟病是男性的疾病。他們驚訝地得知心臟病是美國女性的頭號殺手，遠遠超過乳腺癌導致的死亡人數。尤其是年輕女性，常常因為醫生不考慮這種可能性而未被確診。此外，女性通常報告一系列除胸痛之外的症狀——這是男性的主要症狀——包括背痛、噁心、頭痛、頭暈和右臂疼痛（不僅是左臂）。醫生經常將這些常見症狀稱為“非典型症狀”，因為男性不會報告這些症狀。

此外，雖然男性和老年女性更有可能因區域性斑塊（膽固醇、脂肪和其他物質的堆積）而導致一條或多條冠狀動脈阻塞，但年輕女性更有可能出現瀰漫性斑塊，這些斑塊會覆蓋並收窄整條動脈，導致心臟供血不足。由於沒有發現特定的阻塞，她們可能被診斷為“沒有心臟病”，但發生致命性心臟病發作的風險很高。儘管較新的診斷測試可以檢測到這種非阻塞性疾病，但醫生必須考慮到年輕女性患有心臟病的可能性才能訂購這些測試。女性的預防和治療指南仍然主要基於男性資料，儘管越來越多的證據表明風險和治療結果存在性別差異。

現在被認為是主要心血管壓力測試的妊娠也導致了性別差異，但研究人員最近才開始意識到其嚴重的長期後果。與妊娠相關的妊娠高血壓和先兆子癇以及妊娠期糖尿病（妊娠期間發生的高血糖）使女性日後患心血管疾病的可能性增加近兩倍，同時也會增加她們患 II 型糖尿病的風險。

難以解讀

性別差異和性別偏見影響著每個人的醫學診斷和治療。骨質疏鬆症的特徵是骨骼強度降低，它被認為是女性的疾病，因為與白人男性相比，白人女性一生中骨折的風險是他們的兩倍。預防骨折的試驗很少包括男性。然而，男性佔髖部骨折的近三分之一，而且受傷後的醫療結果更糟糕。

男性比女性更容易感染病毒、細菌、寄生蟲和真菌，儘管女性患性傳播感染（如 HIV 和單純皰疹病毒 2 型）的比率更高。另一方面，女性更強大的免疫系統可能解釋了為什麼她們佔 2400 萬患有自身免疫性疾病的美國人的 70% 以上，在自身免疫性疾病中，免疫系統會攻擊自身的身體組織。妊娠也可能在這裡發揮作用。一些胎兒細胞會進入母親的血液並在幾十年後出現在她的血液迴圈中，它們與一些自身免疫性疾病有關。

性別也影響著神經和精神疾病。越來越多的證據表明，男性胎兒的胎盤透過促進胎兒生長來應對環境壓力，而女性胎盤則促進基因和蛋白質的表達，從而提高生存機會。這種差異可能導致在男孩中更常被診斷出的發育障礙，例如自閉症和閱讀障礙——儘管診斷方法可能會忽略女孩。

圍繞精神疾病的性別偏見似乎很普遍。男孩和男性以憤怒而非退縮來表現抑鬱症的說法，可能源於對男性外化行為和女性內化行為的偏見預期。世界各地的一些精神衛生專業人員仍然幾乎只將某些症狀歸因於女性，例如“歇斯底里”，而男性則很可能被診斷為“反社會”。這些偏見會影響治療和健康結果。此外，由於醫療系統中的性別偏見，女性在出現相同症狀的情況下，比男性更可能被診斷為抑鬱症。女性在報告疼痛時，也會被開出更多的抗抑鬱藥和較少的止痛藥，因為人們錯誤地認為她們對疼痛的耐受力更強。事實上，她們對幾乎每一種被調查的疼痛的閾值都較低。

當談到大腦時，偏見無處不在。大眾心理學喜歡男性和女性擁有不同大腦的觀點。報告顯示，男性在大腦兩個半球的內部擁有更多的皮質連線，而女性則在半球之間擁有更多的連線。但這些報告沒有提及，所有這些組合連線中有 86% 到 88% 是相似的——這表明男性和女性的大腦比想象的更相似。研究也越來越多地表明，任何個體一生中的大腦發育都受到神經可塑性的巨大影響——即腦細胞隨時間推移重新佈線的能力。如果男孩和男性的日常生活經歷與女孩和女性的日常生活經歷明顯不同，那麼大腦結構和功能出現差異是必然的。

這種複雜的情況使得很難確定腦部疾病的原因和治療方法。在超過 600 萬患有阿爾茨海默病的美國人中，近三分之二是女性，這不僅是因為活到 65 歲以上的女性比男性多，還因為所有年齡段患上這種疾病的女性都更多。

是時候個性化了

顯然，醫學研究人員和醫生在為女性提供更好的醫療保健之前，還有很多工作要做。對性別差異的更深入理解也將改善男性健康指導方針。2015 年，美國國立衛生研究院 (NIH) 啟動了一項精準醫學計劃，以解決大多數治療方法是為“普通患者”而非不同個體設計的問題。“精準”或“個性化”醫學有望考慮到每個人的基因、環境和生活方式的差異。然而，試圖找出可能與特定疾病相關的基因變異的全基因組研究通常會排除 X 和 Y 染色體，這表明性別不是精準醫學的重要關注點。

2015 年，加拿大衛生研究院推出了一個關於健康研究中性別和性別的線上培訓課程，歐洲研究型大學聯盟釋出了一份關於如何將性別和性別納入研究過程的報告。2016 年，美國國立衛生研究院強制要求研究人員在動物和人體研究中將性別視為生物變數，由代表九個國家的 13 位專家組成的小組制定了“研究中的性別平等指南”，該指南提供了在研究設計、資料分析、結果和調查結果解釋中報告性別資訊的全面程式。儘管美國於 2015 年啟動了教育峰會，呼籲將基於性別和性別的證據納入醫學和教育，但進展相對較小。已經舉行了幾次峰會來評估任何新的進展——最近一次是 2021 年 11 月以虛擬方式舉行。深入瞭解健康和疾病中性別差異，並將這些觀點融入新興的基礎科學領域以及轉化研究和技術，是美國國立衛生研究院關於女性健康研究報告的兩個關鍵主題。

我們可能需要透過政策和資金限制，來進一步要求確保女性生物學知識進入教科書和測試規程。我們可能還需要要求最佳實踐——必須作為“不造成傷害”的道德準則的一部分而遵守的護理標準——以確保臨床醫生和醫療保健提供者在醫療診斷、篩查和治療中考慮性別和性別。這將使男性和女性都受益匪淺。如果不關注性別和性別，醫生就無法實現我們都希望獲得的針對每個人的精準醫療。