當流感病毒株與他們童年時期首次遇到的病毒株相似時，有些人能更好地抵抗季節性流感——這種現象被形象地稱為“原始抗原罪”（OAS）。現在，越來越多的證據表明，人們對新冠病毒的免疫反應可能也會受到之前感染普通感冒冠狀病毒的影響。
這種效應可能對未來新冠疫苗的設計產生影響。然而，它在多大程度上影響新冠患者，以及它是否能提供更強的保護，或者實際上會阻礙免疫反應，目前仍不清楚。“目前的辯論相當兩極分化，”英國牛津大學的病毒學家克雷格·湯普森說。
OAS——也稱為免疫印跡——最早由美國流行病學家小托馬斯·弗朗西斯於1960年提出。他注意到，免疫系統似乎被永久性地程式設計為產生針對其首次遇到的流感病毒株的抗體。當身體感染與第一個毒株共享區域或“表位”的流感病毒時，免疫細胞會重新啟用。
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對於SARS-CoV-2，越來越多的證據表明，接觸其他冠狀病毒——包括那些引起感冒和其他呼吸道疾病的冠狀病毒——在人們的免疫反應中發揮著作用。“就像流感一樣，我們大多數人在五六歲時都會感染這些常見的冠狀病毒，”費城賓夕法尼亞大學的微生物學家斯科特·亨斯利說。他的團隊發現，在大流行之前從人們身上採集的血清樣本中含有針對一種名為OC43的普通感冒冠狀病毒的抗體，這些抗體可以與SARS-Cov-2刺突蛋白結合。
亨斯利和他的同事使用在感染SARS-CoV-2之前和之後採集的樣本，能夠證明感染SARS-CoV-2會促進OC43結合抗體的產生。他們4月份發表的研究發現，這些抗體與SARS-CoV-2刺突蛋白的S2亞基結合——該亞基的結構與OC43中的結構相似。但是，OC43抗體沒有與SARS-CoV-2刺突的S1區域結合，也無法阻止病毒進入細胞。
印跡效應
在某些情況下，已知印跡對免疫力有積極影響。亨斯利和他的同事研究了2009年H1N1流感大流行期間印跡的影響，發現接觸一些歷史流感毒株可以預防H1N1感染。“該病毒中存在一些與過去的季節性流感毒株保守的表位，”亨斯利說。“針對這些表位的抗體反應的回憶實際上是有益的。”
但OAS也有潛在的缺點。有時，由於印跡而產生的抗體與引起感染的病毒不太匹配，但它們的產生會抑制原本會產生更多保護性抗體的初始B細胞的啟用。“你得到的反應可能偏向於保守抗原而不是新抗原，”紐約市西奈山伊坎醫學院全球健康和新興病原體研究所所長阿道夫·加西亞-薩斯特雷說。這會降低免疫系統抵抗新感染的能力。
加西亞-薩斯特雷研究了西班牙新冠住院患者的早期免疫反應，並觀察到針對OC43和另一種名為HKU1的β冠狀病毒（與SARS-CoV-2共享表位）的抗體水平升高。“我們研究了人們針對這些保守表位產生更高[水平]抗體與對SARS-COV-2的保護性免疫力較低之間的相關性，結果發現存在輕微的相關性，”加西亞-薩斯特雷說。
湯普森和他的同事也在今年早些時候釋出的一份預印本中看到了OAS對新冠患者產生負面影響的跡象。該分析基於2020年從英國無症狀感染者以及因嚴重新冠入院的人（其中一半隨後死亡）身上採集的樣本。研究人員發現，死亡的人產生的針對SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體少於倖存者，但產生的針對病毒中另一種蛋白——核衣殼蛋白的抗體量相同。
湯普森說，這些結果表明，不同冠狀病毒刺突蛋白的印跡記憶可能會阻止那些沒有幸存的人產生更有效的免疫反應。“這是OAS的指紋，”他說。但他補充說，現在就得出這個結論還為時過早。
從這些早期結果中很難判斷OAS對針對SARS-CoV-2的免疫反應是有益還是有害，初步研究的結果可以有不同的解釋。亨斯利警告說，僅僅測量抗體水平並不能提供複雜免疫反應的完整圖景。他還認為，新冠患者體記憶體在OC43抗體可能表明最近的OC43感染正在幫助免疫系統抵抗病毒。8月份，一項針對醫護人員樣本的研究表明，OC43抗體水平較高（表明最近接觸過OC43）的個體從SARS-CoV-2感染中恢復的速度快於抗體水平較低的個體。其他研究也顯示出類似的保護作用。
在2020年12月發表的一項研究中，倫敦弗朗西斯·克里克研究所的免疫學家喬治·卡西奧蒂斯也發現，預先存在的OC43抗體對SARS-Cov-2表現出反應性。當時，他不確定其含義，但在回顧了此後發表的研究後，他說，“大多數證據都指向積極的整體貢獻，而不是負面的貢獻”。
加西亞-薩斯特雷認為，即使OC43抗體不能阻止SARS-CoV-2進入細胞，它們也可能觸發免疫系統殺死受感染的細胞。
疫苗更新
一個關鍵問題是，這些觀察結果是否能幫助制定未來的新冠疫苗接種策略。卡西奧蒂斯說，目前，基於最初版本冠狀病毒（2019年末在中國武漢首次報告）的疫苗可以預防所有已知變異株。
伊利諾伊州芝加哥大學的進化生物學家和流感研究員莎拉·科比表示，印跡有時會降低流感疫苗的有效性。每年都會更新流感疫苗，以預防研究人員認為最有可能流行的毒株。科比說，有些人的免疫系統仍然看不到更新，仍然會針對他們熟悉的病毒部分。“看起來他們並沒有對我們精心更新的疫苗產生反應。”未來針對新變異株量身定製的新冠疫苗可能會遇到類似的問題。
然而，亨斯利認為這種情況不太可能發生。在上個月以預印本形式發表的一項研究中，他和他的同事報告說，人們在接種mRNA疫苗後產生的OC43抗體不如感染SARS-CoV-2本身時多。這可能是因為mRNA疫苗建立了如此有效的免疫反應，以至於它們可以繞過任何免疫印跡效應。“也許在mRNA疫苗的背景下，實際上不會有太多偏向於保守表位的情況。這是希望，”亨斯利說。
湯普森說，在更新的新冠疫苗中，透過去除共享表位也可以規避這個問題：“你可以很容易地切掉S2結構域……或者製造一種只針對最近迴圈毒株的受體結合域的疫苗，”他說。“但這只是假設。”
“季節性冠狀病毒感染和SARS-CoV-2感染後的疾病結果之間可能存在非常複雜的相互作用，”亨斯利說。“我認為目前任何事情都不應被視為完全的事實。”
本文經許可轉載，最初於2021年11月18日首次發表