發現 18 個新的自閉症相關基因或可指向新的治療方法

大多數候選基因在細胞過程中發揮作用，這些過程也與智力障礙有關

對來自 5000 多人的全基因組序列的分析，發現了 18 個新的自閉症候選基因。這項研究是迄今為止同類研究中規模最大的一次，於本週發表在《自然神經科學》雜誌上。

這項新研究確定了 61 個與自閉症相關的基因，其中 43 個在之前的研究中出現過。上個月發表的一項獨立研究著眼於幾個自閉症基因，併為其中三個新基因 2提供了強有力的證據。

大多數新候選基因在細胞過程中發揮作用，這些過程已與自閉症和智力障礙有關。它們也指向了可能的新療法。

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研究調查員、加拿大多倫多病童醫院的研究助理 Ryan Yuen 說：“其中百分之八十涉及共同的生物途徑，這些途徑具有未來藥物的潛在靶點。”

這項研究是對自閉症患者及其家人的全基因組進行的最大規模分析。參與者加入了 MSSNG，這是一項由谷歌和非營利組織 Autism Speaks 資助的專案，旨在分析來自 10,000 人的序列。

其他研究通常側重於基因組的編碼區域，稱為外顯子組。新研究中鑑定出的大多數突變發生在基因中，但有些影響基因組的非編碼區域。

紐約冷泉港實驗室副教授 Ivan Iossifov 說：“理解這些非編碼突變的作用是一項‘具有挑戰性的任務’，他沒有參與這項研究。“可用的資料越多越好，”他說。“本文為社群的進一步研究提供了非常有用的資源。”

研究人員分析了來自 5,193 個人的全基因組序列，其中約一半患有自閉症。約 3,100 名參與者來自單基因家族，只有一個孩子患有自閉症，但父母和兄弟姐妹未受影響；其餘的來自多基因家族，有兩個或更多受影響的兄弟姐妹。遺傳風險因素傾向於在多基因家族中遺傳，並在單基因家族中自發產生。

研究人員發現，自閉症患者平均攜帶 74 個自發突變或從頭突變。他們平均還有約 13 個大的 DNA 重複或缺失，稱為複製數變異 (CNV)。

然而，並非所有這些突變都可能有害，因此研究人員專注於 230 個有害的從頭突變，這些突變消除了相應蛋白質的功能。他們將自己的資料與之前研究的發現相結合，以提高統計效力。

綜合分析揭示了 54 個與自閉症相關的基因。

當研究人員還考慮了患有自閉症的男孩和男性 X 染色體上的遺傳突變時，他們又發現了 7 個與自閉症相關的基因，使基因總數達到 61 個。大約 4% 的參與者在其中一個基因中存在有害突變。

15 個新基因之一 MED13 與智力障礙基因 MED13L 相關。MED13L 在上個月發表的研究中成為自閉症候選基因。這項新研究在三個家庭中發現了有害的 MED13 突變。

另一個新候選基因 PHF3 的有害突變出現在四個家庭中。PHF3 與 PHF2 相關，PHF2 在之前的研究中已與自閉症相關聯。PHF3 編碼一種調節染色質結構（DNA 和蛋白質的螺旋複合物）的蛋白質。

在新研究中發現的 61 個基因中，有 49 個在染色質重塑、RNA 加工或建立神經元之間的連線中發揮作用。這些發現與之前的研究結果一致。它們突出了這些基因在功能上相關且傾向於協同工作的事實。

Iossifov 說：“如果你發現的基因完全是隨機的，彼此之間沒有關聯，那將是可疑的。”

該研究在基因組的編碼和非編碼部分都發現了 CNV。研究人員發現，約 7.2% 的自閉症參與者攜帶一個或多個有害的 CNV。

他們發現了三個新的自閉症相關 CNV，這些 CNV 太小，無法透過標準測序技術檢測到。他們還發現了五個與自閉症相關的 CNV，這些 CNV 位於基因組的非編碼區域。

攜帶有害 CNV 的自閉症參與者的智商低於攜帶候選基因有害突變的參與者。但他們在適應性功能測試（衡量日常生活技能）中得分更高。

這一發現表明，基因突變導致了自閉症的行為特徵，而 CNV 是認知問題的根本原因。

其他科學家可以線上訪問 5,200 個全基因組序列。研究人員計劃在下個月增加更多序列，使總數達到 7,000 個。

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本文經 Spectrum 許可轉載。該文章於 2017 年 3 月 6 日首次發表。