對於艾米莉·狄金森來說，那是“固定的憂鬱”。對於散文家喬治·桑塔亞納來說，那是“稀薄的憤怒”。這些措辭喚起了不同的情緒，但這兩位作家描述的是同一種疾病：抑鬱症。這種差異不僅僅是文學或哲學上的分歧；它也反映了一個事實，即一位是女性，另一位是男性。
治療師早就知道男性和女性經歷精神疾病的方式不同。然而，當臨床醫生設計《精神疾病診斷與統計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）時，這本他們用來診斷精神疾病的指南，他們有意使疾病描述保持性別中立。今天，越來越多的證據表明，臨床醫生對性別視而不見正在損害他們的患者。事實上，隨著越來越多的研究人員調查抑鬱症和其他精神疾病中的性別差異，不可避免的結論是，性別影響著這些疾病的方方面面——從患者經歷的症狀到他們對藥物的反應，再到疾病在人一生中的病程。
抑鬱症是世界上最常見的精神疾病，根據世界衛生組織的資料，影響超過1.5億人，約佔全球成年人口的4%。在美國，發病率更高——根據美國疾病控制與預防中心最近進行的一項調查報告，有4800萬人，佔成年人口的19%。 （較高的美國數字可能部分與對該疾病的更高認識有關。）
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男性和女性抑鬱症之間最明顯的區別是患病率。人口研究表明，女性患抑鬱症的可能性約為男性的兩倍。因此，關於抑鬱症和性別的研究歷來側重於為什麼女性更容易患上這種疾病——即使，主要是出於方便的原因，大多數抗抑鬱藥物的研究只招募男性受試者。
然而，最近，研究人員開始研究更深層次的差異。其中也許最重要，也是男女雙方最常誤解的差異是女性和男性表達的症狀的差異。對於女性來說，抑鬱症的主要情緒通常是悲傷。對於男性來說，更常見的是憤怒或易怒，通常伴隨著魯莽。因此，許多女性和男性，包括抑鬱症男性，將男性抑鬱症誤認為是普遍的挫敗感和躁動不安，而不是需要干預的嚴重疾病。抑鬱症男性尋求幫助的可能性也遠低於抑鬱症女性，他們自殺的可能性也高得多。根據美國疾病控制與預防中心的資料，男女自殺率之比為四比一。
最大的問題是這些差異是生物學問題還是文化問題。一些研究人員認為，男性和女性的抑鬱症腦化學是相同的，但社會規範不允許男性表達悲傷，因此他們常常難以清楚地表達自己的症狀。“他們會說，‘我沒有完成那麼多工作’，或者‘我總是和我的女朋友吵架’，而不是‘我很傷心’，”愛荷華大學諮詢主任、男性心理學書籍的作者薩姆·V·科克倫說。“但是一旦我們克服了這一點，這些症狀與女性患者的症狀幾乎相同。”
科克倫和其他強調文化影響重要性的人越來越成為少數。越來越多的證據表明，生物學在某些方面將男性和女性區分開來，這些方面對情緒和行為產生實際影響——包括他們對抑鬱症和其他精神疾病的易感性。也許不足為奇的是，這些差異源於首先定義性別的物質：性激素。瞭解這些激素對大腦的影響可能是確保每位抑鬱症患者都能得到正確治療的唯一途徑。
情緒引擎
從子宮開始，一直持續到青春期，性激素，主要是睪酮和雌激素，在腦發育中起著主導作用，並且在以後的情緒中也起著主導作用——而不僅僅是為生命的首要指令：繁殖奠定基礎。
男性和女性以不同的量產生每種激素。睪酮在睪丸中產生，雌激素在卵巢中製造，分別是男性和女性最活躍的性激素，但男性會產生一些雌激素，女性會在性器官和腎上腺中產生一些睪酮。另一種性別的激素在男性和女性中都起著至關重要的作用。睪酮幫助女性調節月經並維持骨密度、肌肉質量和性慾；雌激素幫助男性調節生殖道中的液體。
性激素的產生在一生中都會發生變化。激素水平可能每天甚至每小時都在波動。但總的來說，產出首先在嬰兒期和幼兒期達到高峰，然後在青少年時期再次達到高峰，由下丘腦和垂體觸發，預示著青春期的開始。性激素水平從十幾歲末到五十歲出頭逐漸下降，當女性進入更年期後，雌激素產生急劇下降，男性進入一種許多醫生稱之為男性更年期的狀態，其特徵是睪酮產生量下降幅度沒有那麼陡峭。在男性和女性中，研究人員都將老年時激素水平的降低與認知能力下降和記憶力喪失聯絡起來。
大腦中性激素的生物化學很難研究，因為激素本身很難測量，而且它們的影響非常廣泛。但有強有力的證據表明，它在宏觀腦生理學中起著主要作用。男性大腦往往比女性大腦更大，成熟得更慢。儘管科學家們尚未查明延遲背後的機制，但動物研究表明，睪酮可以透過刺激腦源性神經營養因子 (BDNF) 的產生來增加大腦尺寸，BDNF 是一種有助於神經元發育的蛋白質。額外的生長可能意味著男性大腦需要更多時間才能完全成熟。
大量證據也表明，性激素與一生中的情緒障礙有關。睪酮和雌激素對大腦神經遞質有不同的影響，尤其是在下丘腦和杏仁核中，兩者都參與情緒處理。例如，2001 年在阿爾伯特·愛因斯坦醫學院進行的研究表明，在早期發育過程中，睪酮和雌激素對神經遞質 γ-氨基丁酸 (GABA) 具有相反的作用：睪酮刺激 GABA 傳遞，而雌激素抑制 GABA 傳遞。
這些兩極分化的影響首先有利於一種性別，然後有利於另一種性別。在童年時期，差異對男孩來說是最艱難的。由於過量的 GABA 與嬰兒和幼兒的癲癇發作有關，雌激素對 GABA 的抑制作用可能是保護性的，男孩發生熱性驚厥的可能性幾乎是女孩的兩倍。男孩在幼兒期患抑鬱症的可能性也更高。劍橋大學自閉症研究中心心理學家兼主任西蒙·巴倫-科恩認為，大腦發育的最初幾個月睪酮過量可能會使男孩容易患上自閉症和其他神經精神疾病。GABA、BDNF 和其他也受睪酮刺激的化學因素，由於原因尚不清楚，似乎與這些疾病有關。其他研究人員認為，睪酮的作用是間接的，使男孩對環境壓力（如產前低氧）更加敏感，而產前低氧反過來可能會產生精神症狀。
青春期期間，性別平衡發生轉變，女孩患抑鬱症的可能性是男孩的兩到三倍。研究人員表示，雌激素水平的激增可能會透過提高應激激素皮質醇的水平並干擾血清素的供應使女孩容易患病；生命中那個階段血清素的短缺會導致疲勞、焦慮和其他抑鬱症狀。對於男孩來說，睪酮現在可能起保護作用。在特蕾西·L·貝爾及其賓夕法尼亞大學同事於 2008 年發表的一項研究中，對雌性小鼠施用睪酮似乎可以保護它們免受抑鬱樣症狀的侵害，但僅在青春期施用時才有效，這意味著重要的不僅是身體表達哪些激素，而且何時表達。
揭開症狀的面紗
當患者進入成年期時，自然與教養辯論的線索變得更加難以解開，此時抑鬱症的症狀開始在性別之間更加明顯地分化。由於女性患該疾病的可能性更高，並且主動尋求治療，因此抑鬱症的診斷標準嚴重偏向女性症狀。男性抑鬱症典型的憤怒和躁動不安根本不符合抑鬱症的傳統定義，因此測試可能會遺漏男性。抑鬱症也不符合男性會患上的疾病型別的傳統觀念；因此，美國國家心理健康研究所 (NIMH) 於 2003 年發起的一項提高認識的運動被稱為“真正的男人，真正的抑鬱症”。
來自馬薩諸塞州沃爾瑟姆的朱莉·託滕清楚地記得她意識到 54 歲父親的易怒和憤怒可能是抑鬱症症狀的那一天。那是在 1990 年，就在她哥哥自殺後不久。她去了圖書館研究自殺的可能原因，並偶然發現了一篇關於男性抑鬱症的文章。“當我父親身體健康時，他很善於交際，外向，但他也可能非常易怒，對一切都感到沮喪，”她說。“當他那樣時，你就學會了小心翼翼。”她的父親似乎正在經歷桑塔亞納的稀薄的憤怒。
託滕知道她很難說服父親去看醫生。她的哥哥在去世前不久曾向他的家庭醫生尋求幫助，但他只抱怨外部問題，例如胃痛和體重減輕。醫生告訴他多吃點東西。託滕透過詭計讓她的父親得到了適當的照顧。當她的父親以為自己得了流感時，她帶他去看醫生，並安排了一位精神科醫生在就診期間過來。他被診斷出患有抑鬱症，並開始服用選擇性血清素再攝取抑制劑或 SSRI，他一直在服用。現在，託滕運營著一個名為“抑鬱症意識家庭”的組織，以幫助人們識別親人身上疾病的跡象，並讓他們接受治療。她說，該組織內最大的支援小組之一由女性組成，她們討論如何最好地說服丈夫尋求幫助。
事實上，對於抑鬱症男性來說，儘早而不是更晚去看醫生可能意味著生死攸關。正如一篇 2008 年關於男性自殺率高的期刊文章的標題所說，“女性尋求幫助，男性死亡。”一些研究人員現在提倡使用專為男性設計的評級系統，例如哥特蘭男性抑鬱量表，這是一份 1999 年開發的問卷，側重於男性症狀。受訪者被要求具體說明他們在多大程度上感到易怒、躁動不安、沮喪或具有攻擊性。
藥物治療差距
與正確診斷同樣重要的是確保男性和女性獲得適合他們性別的治療。長期以來，臨床醫生認為精神科藥物對兩性具有相同的效果。但 11 年前，弗吉尼亞聯邦大學的精神科醫生蘇珊·科恩斯坦發表了一項研究，表明男性對抗抑鬱藥 SSRI（包括百憂解、左洛復和蘭釋）的反應不如女性。 “這引起了很大的轟動，”科恩斯坦回憶說，更不用說一些羞愧的辯護了，因為導致 FDA 批准 SSRI 的臨床試驗只涉及男性。 “研究人員不想處理控制月經週期的困難，”現任該大學婦女心理健康研究所所長的科恩斯坦說，因此他們將女性排除在試驗之外，並且沒有考慮到女性對該藥物的反應可能不同。
但科恩斯坦和其他人的工作揭示了 SSRI 療效的真實性別差距。最近的幾項研究表明，這些大量處方的藥物——根據美國疾病控制與預防中心的資料，在 2003 年至 2006 年間有 1700 萬人報告服用這些藥物——在雌激素存在的情況下效果最佳。 2008 年發表在期刊《精神神經內分泌學》上的一項研究發現，SSRI 舍曲林（左洛復）對不產生雌激素的雌性大鼠沒有影響。然而，如果伴隨雌激素治療，該藥物會改善它們的抑鬱樣症狀。當科恩斯坦在 2009 年進行一項後續研究時，她發現女性患者也比男性患者更容易在 SSRI 治療後緩解，即使女性患者的抑鬱症平均更嚴重。
相比之下，科恩斯坦早期的研究發現，男性對抗抑鬱藥（如丙咪嗪（Tofranil）和安非他酮（Wellbutrin））的反應更好，這些藥物針對的是神經遞質多巴胺和去甲腎上腺素，而不是血清素。幾年前，美國國家心理健康研究所和耶魯大學的研究人員發表了一項研究，可以解釋原因。他們使用正電子發射斷層掃描來測量男性和女性患者的血清素轉運蛋白水平——SSRI 的靶標——這些患者過去曾服用過抗抑鬱藥，但目前沒有服用。儘管年輕女性在關鍵腦區表現出血清素轉運蛋白減少 22%，但男性患者與健康對照組沒有差異，這意味著對於男性來說，抑鬱症可能與血清素缺乏關係不大。
強化這些結果的是，女性在生命的各個階段對抗抑鬱藥的反應不同——這反過來又可能指出為什麼女性更有可能首先患上抑鬱症。科恩斯坦發現，與男性患者一樣，絕經後女性對抗 SSRI 的反應不如年輕女性，並且對抗去甲腎上腺素和多巴胺的抗抑鬱藥效果更好。此外，耶魯大學的研究人員發現，與年輕女性（和男性）不同，患有抑鬱症的絕經後女性血清素轉運蛋白水平沒有降低。這些發現與動物實驗中 SSRI 在雌激素存在下表現最佳的證據相吻合，並揭示了雌激素在一生中對心理健康的影響——從青春期永久改變大腦應激通路的激增到更年期雌激素的喪失，這對大腦的迴路和女性對藥物的反應產生深遠的影響。
時間的重要性
與許多患有抑鬱症的女性一樣，紐約州霍珀格現年 58 歲的黛布·達蒙在青春期時首次體驗到她所謂的“不祥的悲傷”。 17 歲時，她被診斷出來並開始服用三環類抗抑鬱藥（SSRI 尚不存在）。該藥物無效。她在 30 多歲時才避免服用抗抑鬱藥，當時一位醫生讓她服用了百憂解，效果更好。然而，在她 50 歲出頭時，她進入了更年期，她的症狀變得更糟。她容易情緒波動和極度悲傷——艾米莉·狄金森的固定憂鬱——並且早上難以起床。 “自從我十幾歲以來，我的行為就沒有那麼不穩定了，”她說。“我認為如果我沒有服用百憂解，我的情況會更糟。”
事實上，如果達蒙能夠在成年早期服用百憂解，然後在更年期後換用針對去甲腎上腺素的藥物（如文拉法辛（Effexor）），她可能會獲得更好的效果。哈佛醫學院研究精神分裂症和抑鬱症性別差異的臨床心理學家吉爾·M·戈爾茨坦說：“我們需要樹立這樣一種觀念，即需要從生命週期的角度來理解這些疾病。”
戈爾茨坦一直在使用來自新英格蘭家庭研究的資料來實踐她的理論，該研究記錄了 20 世紀 60 年代在該地區出生的數千名兒童的醫療記錄。這項研究源於國家圍產期合作專案，該專案是美國國立衛生研究院的一個專案，從 1959 年開始跟蹤美國 12 個城市的 66,000 例妊娠。研究人員積累了大量材料，包括母體和臍帶血樣本以及兒童的詳細病史——他們可能需要的所有資料對參與者的各種狀況進行回顧性研究。
該專案的資金於 1967 年耗盡，但研究材料現在可供研究人員使用；它是世界上最大的產前和產後樣本集合之一。明尼蘇達大學的研究人員最近使用這些材料研究了兒童胎記與成人皮膚癌之間的聯絡（他們發現了正相關關係）。其他人則利用這些樣本來調查兒童肥胖與心臟病、孕婦吸菸與兒童營養以及鉛暴露與精神分裂症之間的聯絡。
幾年前，戈爾茨坦與哈佛大學和布朗大學的同事一起招募了最初參與者中的約 1,000 人（現在大多 40 多歲）進行了一項關於抑鬱症的後續研究。研究人員正在尋找與該疾病相關的發育因素，其中許多因素涉及性別差異，希望揭示激素驅動的神經化學途徑。他們還正在進行功能性 MRI 掃描，以評估大腦中參與情緒的關鍵區域（如下丘腦和杏仁核）的性別差異。戈爾茨坦懷疑，抑鬱症女性的 fMRI 掃描將顯示調節大腦應激反應的皮層區域活動減少。
醫學，尤其是精神病學，常常與性別刻板印象作鬥爭。在整個維多利亞時代和 20 世紀初期，表現出精神症狀的女性經常被診斷為癔症，這是一種不再被醫學界認可的“女性”疾病。隨著該行業擺脫了這種厭女症的觀點，它轉向了另一個方向，基本上從診斷和治療中剝離了性別。就在 2010 年 1 月，在一項廣為宣傳的分析中，聲稱輕度抑鬱症患者從抗抑鬱藥中獲益不大，作者在被問及時無法按性別細分結果；他們沒有允許他們這樣做的資料。
如果科學家能夠整理他們所學的關於男性和女性抑鬱症生物學的所有知識，這種疏忽就會消失。這些知識可以幫助患者找到更符合其身體化學成分的治療方法。除了純粹的醫療考慮之外，對人類情感細微差別的更深入理解——抑鬱症對某些人來說是憂鬱，對另一些人來說是憤怒——將加深我們對彼此和對我們自己的瞭解。