顯微鏡使活細胞和組織看起來更大。但是，如果我們真的能使這些東西變大呢？
這聽起來可能像是一個讀過太多次《愛麗絲夢遊仙境》的科學家的幻想，但這個概念是一種新方法的基礎，該方法可以使用普通顯微鏡以精細的分子細節對整個大腦進行成像，並分辨通常超出光學極限的特徵。
這項名為膨脹顯微鏡的技術，涉及使用嬰兒尿布（尿片）中更常見的材料來物理膨脹生物組織。麻省理工學院（MIT）的神經工程師 Edward Boyden 上個月在一次會議上討論了這項技術，該技術由他與麻省理工學院的同事 Fei Chen 和 Paul Tillberg 共同開發。
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獲獎的根源
膨脹顯微鏡是超解析度顯微鏡的一個變體，超解析度顯微鏡為三位科學家贏得了2014年諾貝爾化學獎。兩種技術都試圖規避物理定律施加的限制。1873 年，德國物理學家恩斯特·阿貝推斷出，傳統的光學顯微鏡無法區分彼此距離小於 200 奈米的物體——大約是可見光最短波長的一半。任何比這個“衍射極限”更近的東西都會顯示為模糊。
超解析度顯微鏡方法透過操縱與蛋白質相連的熒光分子來克服阿貝的極限，從而更好地定位分子發出的光源。這些方法現在可以識別距離約為 20 奈米的物體。但是，這些挑剔的技術需要昂貴、專業的裝置，並且難以處理厚實的結構，例如大腦或腫瘤的切片。
Boyden 和許多其他神經科學家希望收集分子細節，例如神經突觸（兩個神經元進行通訊的連線處）中蛋白質的位置，在一組神經元中，甚至在整個大腦中。
“我們一直在嘗試做的是弄清楚我們是否可以把所有東西都放大，”Boyden 在馬里蘭州貝塞斯達的美國國立衛生研究院 (NIH) 的會議上說道。為了實現這一點，他的團隊使用了一種叫做丙烯酸酯的化學物質，它具有兩個有用的特性：它可以形成一個可以固定蛋白質的緻密網格，並且在有水的情況下會膨脹。丙烯酸酯，一種也稱為吸水樹脂的鹽類，是賦予尿布海綿性的物質。當膨脹時，Boyden 的組織在每個維度上都會增長大約 4.5 倍。
只需加水
在膨脹之前，組織用一種化學混合物處理，使其透明，然後用熒光分子將特定蛋白質錨定到丙烯酸酯上，然後將丙烯酸酯注入組織中。就像尿布一樣，加水會導致丙烯酸酯聚合物膨脹。拉伸後，帶有熒游標記的分子彼此之間的距離更遠；以前太近而無法用可見光顯微鏡區分的蛋白質會變得清晰可見。在 NIH 的演示中，Boyden 表示，該技術可以分辨在膨脹之前距離近至 60 奈米的分子。
至關重要的是，該過程在很大程度上保持了蛋白質的相對方向和相互連線，並保持其他細胞結構的完整：Boyden 的團隊計算出，它將蛋白質的相對位置扭曲了 1-4%。
根據 Boyden 的說法，膨脹顯微鏡與其它超解析度技術相比表現良好。在對膨脹的小鼠腦組織進行的一項實驗中，研究人員測量了位於神經突觸兩端的兩種蛋白質之間的距離。他們的測量結果幾乎與使用超解析度技術進行的測量結果相同。
但是 Boyden 說，膨脹顯微鏡可能在三維成像複雜組織方面做得更好。在會議上，他展示了一張小鼠大腦海馬體的半毫米厚切片的影像，其比例揭示了相鄰神經元之間的連線。放大同一影像甚至揭示了稱為突觸小體的微小突觸結構的細節，神經遞質在那裡被釋放。Boyden 的團隊還研究了果蠅和斑馬魚的大腦，而一個合作小組正在將膨脹顯微鏡應用於人腦。
突破界限
加州理工學院帕薩迪納分校的神經科學家 Viviana Gradinaru 表示，Boyden 的技術是科學家透過修改生物組織來繞過硬體限制的另一個例子。2013 年，由 Gradinaru 和加州斯坦福大學的 Karl Deisseroth 領導的一個團隊報告了一種方法，該方法可以去除脂肪和其他分子，使完整的大腦組織透明，從而可以使用光學顯微鏡對厚切片進行成像（參見“透明大腦闡明連線”）。去年，Gradinaru 的團隊將該技術應用於其他器官和整隻小鼠。“這似乎是一個精彩的故事，”她評價 Boyden 的方法說。
“這當然是非常巧妙的，但它有多少實際用途還不太清楚，”澳大利亞悉尼大學的顯微鏡專家 Guy Cox 指出。“如果要認真使用，我懷疑它將與現有的超解析度技術合作，用於小型大分子複合物，以進一步突破界限，而不是觀察整個細胞。”
德國哥廷根馬克斯·普朗克生物物理化學研究所的主任 Stefan Hell，他是去年化學諾貝爾獎的分享者，表示這項技術很有趣，值得研究。Hell 指出，在 1990 年代初期，德國羅斯托克大學的科學家提出了類似的想法。“看來 Boyden 等人找到了一種真正可行的解決方案。”
本文經許可轉載，並於 2015 年 1 月 9 日首次發表。