達爾文的進化思想如何驅動癌症藥物使用的新方法

今年，美國至少將有 31,000 名男性被診斷出患有已擴散到身體其他部位（如骨骼和淋巴結）的前列腺癌。他們中的大多數人將接受技術精湛、經驗豐富的腫瘤科醫生的治療，他們可以使用 52 種獲批用於治療該疾病的藥物。然而，最終超過四分之三的男性將死於這種疾病。

已擴散的癌症，即轉移性疾病，很少能治癒。儘管治療有效，但患者死亡的原因有很多，但它們都可追溯到查爾斯·達爾文在 1859 年普及的一個思想，該思想解釋了鳥類和龜類物種的興衰。今天我們稱之為進化。

將癌細胞想象成達爾文的加拉帕戈斯群島雀，它們在不同的島嶼上有稍微不同的喙。雀類吃種子，每個島嶼上的種子都有不同的形狀或其他特徵。喙形最適合當地種子的鳥類獲得了最多的食物，並擁有最多的後代，這些後代也具有特定的喙形。喙不那麼適應的鳥類則無法生存。這種自然選擇確保了不同的雀類，具有不同的喙，在每個島嶼上進化。關鍵是，當兩組生物在同一個狹小的空間競爭時，更適應環境的一方獲勝。

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癌細胞以類似的方式進化。在正常組織中，正常的非癌細胞之所以能茁壯成長，是因為它們非常適應它們從周圍健康組織獲得的生化生長訊號、營養物質和物理線索。如果突變產生了一個不適應這些環境的癌細胞，那麼它最初的機會不大：正常細胞在資源方面勝過它。但是，如果周圍環境因炎症（有時是不斷增長的癌症本身會導致這種情況）或衰老而進一步受損，癌細胞會表現得更好，並開始勝過曾經將其擠出的正常細胞。周圍環境的變化最終決定了癌細胞的成功。

這是一個我們稱之為適應性腫瘤發生的理論，我們已經發現證據支援它，即當我們改變實驗動物的細胞環境時，癌症會爆發，儘管癌細胞的內部運作並沒有改變。醫生們還觀察到，在患有組織紊亂疾病（如炎症性腸病）的人類中，癌症也會加速發展。總的來說，這意味著我們可以透過觀察癌症的周圍環境，而不是僅僅關注細胞內部的突變，來更好地理解癌症。透過減少炎症等過程引起的組織改變，我們可以恢復更正常的環境，並且——正如我們在動物研究中表明的那樣——防止癌症獲得競爭優勢。

我們的進化視角也啟發了一種不同的癌症治療方法，我們已經在小型臨床試驗中成功地測試了這種方法。醫生們向癌症傾倒大量化療藥物，試圖殺死威脅的最後一點痕跡，起初這通常看起來很有效。腫瘤縮小或消失。但隨後它又回來了，並且對曾經殺死這些細胞的藥物產生了耐藥性，這類似於破壞農作物的昆蟲進化出對殺蟲劑的耐藥性。在一項針對前列腺癌患者的臨床試驗中，我們中的一位（蓋滕比）嘗試了一種替代焦土療法的方法，僅使用足夠的化療來保持腫瘤微小，而不會完全殺死它。目標是維持一小部分易受攻擊的化療敏感細胞。該群體表現良好，足以阻止具有不良新特性（化療耐藥性）的細胞接管。在一組患者中，腫瘤通常在 13 個月後開始不受控制地生長，這種治療方案已使腫瘤平均控制了 34 個月——藥物劑量不到標準劑量的一半。

我們的預防和治療策略的結果可能指向一種在癌症危及生命和肢體之前阻止癌症的方法，並拯救許多巨量有毒藥物劑量療法失敗的患者。

我們為什麼會得癌症？

如果您問幾乎任何醫生或癌症研究人員，“為什麼衰老、吸菸或輻射暴露與癌症有關？”，您可能會得到一個簡短的回答：“這些東西會導致突變。”這種評估部分是正確的。暴露於香菸煙霧或輻射確實會導致我們 DNA 中的突變，並且突變確實會在我們細胞中終生積累。突變可以為細胞提供新的特性，例如細胞分裂的過度活躍的生長訊號、降低的死亡率，甚至增強侵入周圍組織的能力。

然而，這種簡單的解釋，專注於細胞內部的變化，忽略了一個事實，即任何單個細胞的進化變化——或整個人類這樣的細胞集合的進化變化的主要驅動力——都在外部，在細胞的環境中。

我們知道地球上物種的進化高度依賴於環境擾動，包括陸地、空氣和水中的氣體以及環境溫度的劇烈變化。這些變化導致了對生物體新適應性特徵的選擇，產生了驚人的多樣性。正如達爾文在 1859 年的《物種起源》中所寫：“由於這種生存鬥爭，任何變異，無論多麼微小，無論出於何種原因，如果它在任何程度上對任何物種的個體有利，在其與其他有機生物和外部自然的無限複雜關係中，都將傾向於儲存該個體，並將通常由其後代繼承”（強調新增）。達爾文提出，對有限資源的競爭將推動對具有最適應環境特徵的個體的選擇。當環境發生變化時，這些壓力也會隨之改變，從而選擇更適合新環境的新特徵。

類似的達爾文動力學應該適用於我們體內癌症的進化。儘管我們接受過分子生物學家（德格雷戈裡）和醫生（蓋滕比）的培訓，但進化和生態學一直讓我們著迷。我們對這些領域的廣泛閱讀，最初是由我們認為與日常工作無關的好奇心驅動的，揭示了進化驅動力和我們對癌症發展和癌症患者對治療的反應的觀察之間未被重視的相似之處。

例如，癌症研究人員通常認為，致癌突變總是會給獲得它的細胞帶來優勢，但我們認識到一個經典的進化原則在起作用：突變不會自動幫助或阻礙生物體。相反，其影響取決於當地環境的特徵。在達爾文的雀類中，沒有“更好”的喙形本身，但某些喙在某些條件下可以提高生存率。同樣，我們推斷，開啟致癌基因的突變不會給細胞提供固有的優勢，事實上，如果它使該細胞更難利用其周圍組織的資源，則可能是不利的。

古生物學家尼爾斯·埃爾德雷奇和斯蒂芬·傑伊·古爾德的間斷平衡理論也啟發了我們，他們指出，物種通常在數百萬年的化石記錄中保持穩定的特徵，只是在對劇烈的環境變化做出反應時突然迅速進化。這個概念激發了我們對某些組織最初可能不利於細胞突變的方式的想法，但這些組織的變化，例如吸菸者肺部的損傷和炎症，可能會刺激進化變化——有時會導致癌症。

我們首先在與衰老相關的骨髓變化中看到了這種動態，這些變化導致了白血病的發展。在德格雷戈裡位於科羅拉多的實驗室中，柯蒂斯·亨利（現就職於埃默裡大學）和安德里·馬魯西克（現就職於莫菲特癌症中心）與年輕和年老小鼠組合作，在少數小鼠的骨髓幹細胞中創造了相同的致癌突變。結果表明，相同的致癌突變對這些細胞的命運可能產生非常不同的影響，具體取決於年齡：這些變化促進了老年小鼠（而非年輕小鼠）中突變細胞的增殖。決定性因素似乎不在於突變細胞，而在於周圍正常細胞的代謝和基因活動。例如，骨髓老年小鼠的非突變幹細胞中，對幹細胞分裂和生長重要的基因的活性降低，但當我們將致癌突變引入這些細胞時，這些細胞的活性得到了恢復。然而，幫助這些細胞的突變對小鼠產生了不良影響。這些幹細胞通常在身體的免疫系統中產生關鍵角色，但癌突變版本的細胞的種群爆炸反而導致了白血病的發展。

另一方面，年輕小鼠組織中健康的年輕幹細胞已經具有與周圍環境可以提供的水平相匹配的生長和能量利用水平。因此，當我們引入致癌突變時，這些細胞並沒有從中受益。突變細胞群沒有生長。透過支援現狀，年輕可以抑制腫瘤。

這一切有什麼意義？雖然我們可以透過不吸菸並遠離其他致突變暴露來避免一些突變，但我們一生中在細胞中積累的許多（如果不是大多數）突變是無法避免的。但這種對組織環境的新關注引入了一種限制癌症的方法：逆轉衰老、吸菸和其他損害引起的組織改變將降低致癌突變的成功率。突變仍然會發生，但它們不太可能給細胞帶來優勢，因此不會大量生長。

當然，沒有青春之泉可以逆轉或預防衰老。做我們知道應該做的事情，例如鍛鍊、均衡飲食和不吸菸，可以改善我們組織的維護，這可能是我們目前可以使用的最佳策略。但是，如果我們能夠弄清楚哪些關鍵組織環境因素有利於癌症發展，我們應該能夠改變這些因素以限制惡性腫瘤。事實上，在我們的老鼠實驗中，我們表明，當我們降低老年小鼠體內引起炎症和組織損傷的蛋白質的活性時，帶有致癌突變的細胞不會增殖；正常細胞保持其優勢。但我們必須謹慎行事。在生活在無菌籠子中的小鼠中阻止炎症可能會減少癌症，但在現實世界的人們中採取類似的策略可能會限制對感染的防禦，因為炎症是我們免疫反應的一部分。

從預防到治療

除了初級預防之外，對進化的理解還可以透過減少癌細胞產生耐藥性的惡性傾向，幫助使現有癌症的療法更有效。耐藥性的進化發生在其他領域。也許最熟悉的例子是農民和破壞農作物的昆蟲之間長達數百年的競爭。一個多世紀以來，農藥製造商不斷生產新的產品，但害蟲總是進化出耐藥性。最終，製造商們認識到，試圖透過在田地裡噴灑高劑量的農藥來根除害蟲會使問題變得更糟，因為這是一種稱為競爭釋放的進化過程。

為了理解競爭釋放，請記住，佔據田地的大量昆蟲群體中的所有昆蟲都在不斷地相互競爭食物和空間，而且它們並不完全相同（癌細胞的情況也是如此）。事實上，對於幾乎每個特徵，包括對殺蟲劑的敏感性，群體內部都存在不可避免的變異性。透過噴灑大量的殺蟲劑（或施用大劑量的化療），農民（或腫瘤科醫生）可能會殺死絕大多數昆蟲（或癌細胞）。然而，少數昆蟲（或細胞）具有使其不易受攻擊的特徵，並且隨著高度易受攻擊的生物被清除，耐藥性生物開始蔓延。一種稱為綜合蟲害管理的農業策略試圖透過謹慎使用殺蟲劑來應對這種情況。農民不是試圖根除害蟲，而是隻噴灑足夠的殺蟲劑來控制它們並降低作物損害，而不會導致競爭釋放。透過這種方式，害蟲對殺蟲劑的敏感性得以保持。

醫學界已經從抗生素中吸取了類似的教訓：必須停止過度使用，以遏制不斷產生耐藥性病原體的持續進化週期。但這一教訓尚未在癌症領域紮根。

就像過去向田地噴灑大量殺蟲劑的農民一樣，今天的醫生通常以“最大耐受劑量 (MTD) 直至疾病進展”的方式對患者進行化療。幾乎所有癌症藥物也會損害身體的正常組織，這些副作用可能非常令人不適，甚至致命。MTD 意味著給藥量僅略低於殺死患者或引起無法忍受的副作用的劑量。給出相同的治療“直至疾病進展”源於傳統的治療成功指標，該指標基於腫瘤大小的變化。當腫瘤縮小且治療被放棄時，藥物被認為是成功的，如果腫瘤變大則放棄治療。

對於大多數患者和醫生來說，旨在透過持續施用盡可能多的致命藥物來殺死最大數量癌細胞的治療方法感覺是最佳方法。但與昆蟲和傳染病的控制一樣，在不可治癒的癌症背景下，這種策略在進化上通常是不明智的，因為它引發了一系列事件，實際上加速了耐藥性癌細胞的生長。

從害蟲控制中吸取的另一個進化教訓是，“耐藥性管理計劃”可以將不受歡迎的種群控制在一定範圍內，通常是無限期地。這種策略也能為患有不治之症的患者帶來更好的結果嗎？答案尚不清楚，但實驗研究和早期臨床試驗的跡象表明，它可能確實如此。

對於一位在一個月抗癌藥物治療後腫瘤縮小了 50% 的患者，基於進化的策略是停止治療。只有當我們從過去的經驗中知道，可用的治療方法——化療、激素療法、手術、免疫系統增強劑——無法治癒該患者的癌症時，才會使用這種方法。由於無法實現治癒，因此目標是儘可能長時間地阻止腫瘤生長和轉移。透過停止治療，我們將留下大量對治療敏感的癌細胞。然後腫瘤將開始再生並最終達到其先前的大小。然而，在此再生期間，由於不會進行化療，因此大多數腫瘤細胞仍然對該抗癌藥物敏感，而不是對其產生耐藥性。實際上，我們將使用我們可以控制的敏感細胞來抑制我們無法控制的耐藥細胞的生長。因此，與持續施用最大劑量的傳統方法相比，該治療將能夠將腫瘤控制更長時間，並且由於藥物劑量將顯著減少，因此毒性更小，生活質量更高。

蓋滕比的實驗室於 2006 年開始使用數學模型和計算機模擬來研究該方法。儘管此類模型很少用於癌症治療計劃，但大量可能的治療方案要求我們採用物理學中常見的、數學結果有助於定義可能成功的實驗方法的方法。我們的模型定義了我們想要測試的藥物水平。下一步是在小鼠實驗中嘗試這些劑量，這樣做證實了基於進化的策略可以大大改善腫瘤控制。

結果非常好，足以促使我們進入臨床並對人類癌症患者進行測試。莫菲特癌症中心的腫瘤科醫生張勁松加入了我們的行列，他治療前列腺癌男性患者。在張勁松以及數學家和進化生物學家的幫助下，我們開發了一個前列腺癌細胞在治療期間進化動力學的模型。我們使用該模型模擬了前列腺癌對腫瘤科醫生施用的各種藥物劑量的反應。然後，我們一遍又一遍地執行這些遭遇，直到我們找到一系列劑量，這些劑量可以在最長時間內控制癌症，而不會增加耐藥性細胞的數量。

接下來，我們要求患有已轉移到其他部位的侵襲性前列腺癌的患者（醫生無法從體內完全消除的那種）自願參加臨床試驗。到目前為止，患者的結果非常好。在招募的 18 人中，仍有 11 人正在接受治療。標準療法通常將轉移性前列腺癌的控制時間平均維持約 13 個月。在我們的試驗中，平均腫瘤控制時間至少為 34 個月，並且由於我們一半以上的患者仍在積極接受治療，我們尚無法對他們的治療效果設定上限。此外，這種控制是在僅使用患者在標準治療中接受的藥物劑量的 40% 的情況下實現的。但這對於這種治療方法來說仍然是早期階段。僅僅因為它在前列腺癌中有效並不意味著它在例如胃癌中也有效。並且可能很難說服患者，即使是患有不治之症的患者，最好的方法不是殺死儘可能多的癌細胞，而是殺死儘可能少的癌細胞。

癌症的規律

在許多方面，癌症發展和治療的進化模型有助於消除癌症的“神秘感”。這種疾病在沒有任何明顯原因的情況下發作的傾向，以及即使在高度有效且通常具有高度毒性的治療後也能克服和復發的這種能力，在患者和護理人員看來，既複雜得令人絕望，又神奇得令人敬畏。相比之下，瞭解癌症像所有其他生命系統一樣遵守進化規律，可以讓我們有信心我們有機會控制它。即使沒有治癒方法，透過利用我們對進化動力學的理解，我們也可以戰略性地改變治療方法，以獲得最佳結果。預防策略可以 направлены на 幫助在體內創造組織環境，使正常細胞優於癌細胞。

一個多世紀以來，癌症研究界一直在尋找“銀彈”——可以消除所有癌細胞，同時保留所有正常細胞的藥物。癌症一直在利用進化來規避這些藥物。但我們也可以利用進化。我們有機會擴充套件達爾文及其後繼者的工作，以開發更現實的方法來預防和馴服這種致命疾病。