細菌可能是隨著 2016 年布魯塞爾機場爆炸案中的彈片進入她的身體的。或者，微生物也可能是搭乘用於治療她傷口的手術器械進入的。無論哪種方式，“超級細菌”都拒絕被消滅，儘管經過多年的抗生素治療。
這位女士在恐怖襲擊中倖存下來，但卻被耐藥性<0xC2><0xA0>肺炎克雷伯菌所困擾，這是一種細菌菌株，通常由住院手術患者感染。只有將抗生素與一種新的實驗性治療方法結合使用，醫生們才最終擺脫了她的超級細菌。
像這種破壞性的耐藥性細菌感染非常普遍，它們代表著對全球健康日益增長的威脅。2019 年，耐抗生素細菌直接導致全球約 127 萬人死亡，並促成了另外 368 萬人死亡。僅在美國，耐藥性細菌和真菌每年共同導致估計280 萬例感染和 35,000 例死亡。
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而且問題還在變得更糟：美國疾病控制與預防中心 (CDC) 追蹤的 18 種令人擔憂的細菌中有七種正變得對被認為是維持公共健康所必需的常用抗生素更具耐藥性。與此同時，製藥公司在開發能夠擊敗這些微生物的新抗生素方面進展緩慢。目前在研的抗生素中，只有不到 30 種針對世界衛生組織 (WHO) 定義的“優先”細菌，而且這些藥物中的大多數仍然像它們的前輩一樣容易產生耐藥性。
因此，一些科學家正在傳統抗生素之外尋找不會助長超級細菌興起的新武器。他們新興的武器庫包括殺死細菌的病毒；CRISPR；以及殺滅微生物的分子。他們希望這些實驗性療法（其中一些已在患者身上進行了測試）能夠殺死超級細菌，而不會促進耐藥性的產生。
德國亥姆霍茲 RNA 感染研究所 RNA 合成生物學研究小組負責人蔡斯·貝塞爾告訴《生命科學》：“對我來說，願景是我們超越抗生素，真正看到更廣泛的選擇。”
但在這些新療法準備好投入使用之前，世界需要控制對抗生素的過度使用和誤用，專家表示，這正在加速這些救命藥物變得過時的速度。
抗生素耐藥性的出現和傳播方式
抗生素要麼直接殺死細菌，要麼減緩其生長，讓免疫系統完成剩下的工作。這些藥物透過多種方式發揮作用——例如，透過阻止細菌構建堅固的細胞壁或複製其DNA。減緩生長的抗生素通常會破壞核糖體，即細菌細胞製造蛋白質的工廠。
許多抗生素針對完全相同的分子靶點，所謂的廣譜抗生素的機制非常通用，以至於它們對細菌的兩大類都有效：革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，它們的區別在於細胞壁的組成和厚度。特別是廣譜抗生素，迫使體內有害和有益的細菌都進化出防禦策略，以排出或禁用藥物，或改變其靶點。
細菌可以透過隨機 DNA 突變或透過稱為水平基因轉移的過程與其他細菌交換“耐藥基因”來獲得這種防禦能力。透過進行這些基因轉移，細菌可以將這些突變迅速傳播到體內和環境中的其他細菌種群。
在醫療保健以及農業中濫用抗生素，為細菌提供了無數次產生耐藥性的機會，增加了曾經可治療的感染將變得危及生命的風險。
利用病毒對抗細菌
抗生素的擬議替代方案之一是一個多世紀前首次提出的，早於 1928 年青黴素的發現。稱為噬菌體療法，它使用感染細菌的病毒，稱為噬菌體，或簡稱為“噬菌體”，它們通常透過侵入細菌細胞並從內部將其裂解來殺死細菌。
噬菌體還可以迫使細菌放棄其耐藥工具包中的關鍵工具。例如，一種名為 U136B 的噬菌體可能對大腸桿菌產生這種影響。為了滲透大腸桿菌，噬菌體使用一種外排泵，大腸桿菌通常使用這種蛋白質將抗生素泵出細胞。如果大腸桿菌試圖改變這種泵來逃避噬菌體，它會降低細菌泵出抗生素的能力。
耶魯大學噬菌體生物學和治療中心主任保羅·特納說，與抗生素不同，細菌不太可能對噬菌體療法產生廣泛的耐藥性。
特納和其他專家得出結論，“如果噬菌體療法在全球範圍內使用，它不會像抗生素的使用那樣導致普遍耐藥性的問題，”他告訴《生命科學》。
原因如下：抗生素耐藥性因抗生素的誤用和過度使用而急劇加速，尤其是廣譜抗生素，它們對多種細菌有效。相比之下，噬菌體可能具有比窄譜抗生素更窄的靶點——例如，靶向僅在一個或幾個菌株（在一個細菌物種內）中發現的蛋白質。
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目標細菌仍然可能對單個噬菌體產生耐藥性——但透過選擇正確的噬菌體組合，科學家可以使細菌的進化付出代價，特納說。這種代價可能是毒力降低或對抗生素的脆弱性增加。
迄今為止，噬菌體療法主要透過稱為“同情使用”的監管框架在患者身上進行測試，例如布魯塞爾機場爆炸案的受害者，他們的感染沒有其他治療選擇。噬菌體療法在這些情況下已顯示出成功，並且在一項最近對 100 名接受噬菌體和抗生素治療的患者進行的觀察性研究中也顯示出成功。
然而，到目前為止，在臨床試驗中，噬菌體療法通常並沒有比標準抗生素或安慰劑效果更好。最近兩項試驗的初步結果暗示了該療法在特定肺部和足部感染中的有效性，但完整結果尚未公佈。
特納說，未來試驗的成功將是噬菌體進入臨床的關鍵。他補充說，這些試驗將必須證明該療法對多種型別的感染有效，確定劑量，並確認噬菌體療法不會損害體內有益的細菌。
利用細菌的防禦機制來對抗它們
儘管 CRISPR 技術因其強大的基因編輯工具而聞名，但它實際上是從許多細菌中發現的免疫系統 CRISPR-Cas 改編而來的。
該免疫系統的關鍵組成部分包括分子剪刀（稱為 Cas 蛋白）和DNA 片段的記憶庫，細菌已從曾經感染過它的噬菌體中收集了這些片段。透過利用其記憶庫，CRISPR-Cas 可以引導其致命的剪刀精確地定位入侵噬菌體的 DNA，並像剪綵帶一樣將其剪斷。
但是，有時，CRISPR-Cas 不會攻擊噬菌體，而是會意外地攻擊細菌細胞自身的 DNA，從而引發致命的自身免疫反應。這種現象啟發了貝塞爾和他的同事探索使用 CRISPR-Cas 來粉碎細菌細胞的 DNA。
貝塞爾告訴《生命科學》：“它的真正吸引力在於它是一種序列特異性工具”，這意味著它只針對您告知它的 DNA，而不是其他細菌中存在的序列。因此，一旦施用於患者，“CRISPR 機制會進入一組細胞，但只有那些具有您選擇的序列的細胞才會被攻擊和殺死。”
如何將 CRISPR-Cas 匯入正確的細菌？各個研究小組正在測試不同的遞送方法，但目前，最好的策略似乎是將 CRISPR 機制載入到感染目標細菌的噬菌體中，貝塞爾說。
貝塞爾是 Locus Biosciences 的聯合創始人兼科學顧問，該公司目前正在一項中期、約 800 人的試驗中測試CRISPR 增強型噬菌體療法。這種方法將噬菌體的殺菌能力與 CRISPR-Cas 破壞細菌必需基因的能力相結合。與無 CRISPR 的噬菌體療法一樣，需要進行臨床試驗來確定該療法的安全性和適當劑量。
貝塞爾說：“我可以看到這些[療法]在 5 到 10 年的時間範圍內出現。”
設計分子殺死細菌
除了噬菌體和 CRISPR 之外，科學家們還在開發抗生素替代品，這些替代品利用殺菌肽（蛋白質構建塊的短鏈）和酶（啟動化學反應的特殊蛋白質）。這些分子與抗生素的不同之處在於，它們可以透過靶向細菌蛋白質來殺死非常窄範圍的細菌，而細菌蛋白質不容易對其攻擊產生耐藥性。
實驗室製造的分子，稱為肽核酸 (PNA)，是一些最有希望的候選分子。這些工程分子可以設計為阻止細菌細胞構建對其生存至關重要的必需蛋白質。PNA 透過附著到特定的mRNA（遺傳分子，將構建蛋白質的指令從細胞的控制中心傳遞到其蛋白質構建位點）上來實現這一點。然而，PNA 無法自行進入細菌細胞，因此它們通常附著在其他肽上，這些肽很容易穿過細菌細胞壁。
貝塞爾解釋說，透過靶向細胞在不損害自身的情況下無法改變的蛋白質，PNA 可以避免引發耐藥性。工程分子還可以製成靶向直接導致抗生素耐藥性的蛋白質，例如，用於將抗生素泵出細胞的外排泵或能夠禁用藥物的酶。透過清空細菌的耐藥工具包，PNA 可以使其容易受到標準治療的影響。
抗菌 PNA 仍在實驗室培養皿和動物中進行測試，尚未進入人體試驗。而且，科學家需要確保基於 PNA 的治療不會無意中干擾人類細胞或有益細菌。
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除了像 PNA 這樣的肽之外，稱為溶菌酶的酶是另一種有希望的治療選擇。溶菌酶在自然界中被噬菌體用來從內部裂解細菌。它們就像微小的劍，可以切開細菌細胞的外壁，使其內臟溢位。分子軍刀不太可能促進耐藥性，因為細菌不容易改變溶菌酶靶向的必需細胞壁成分。
溶菌酶在接觸後迅速殺死細菌，並且它們可能非常特異性，殺死某些型別的細菌，同時放過其他型別的細菌。此外，溶菌酶可以在實驗室中進行調整，以改變它們靶向的細菌，提高其效力並提高其在體內的永續性。
一些溶菌酶已進入中期和後期人體試驗，有數百名參與者，在這些試驗中，它們已作為抗生素的輔助治療方法進行了測試，但獲得了喜憂參半的結果。
同時，抗生素管理可以拯救生命
在這些下一代細菌殺手上市之前，必須立即採取措施來阻止超級細菌的抬頭，首先要防止濫用抗生素，因為濫用抗生素會迫使細菌進化出耐藥性。
例如，四項INSPIRE-ASP 試驗的首席研究員、聯邦資助的研究旨在改善醫院抗生素使用的Shruti Gohil 醫生說，醫生可以更加努力地確認患者的感染是由細菌而不是病毒引起的，然後再開抗生素。其他保障措施可以包括審計醫生的處方，看看是否可以使用窄譜藥物代替廣譜藥物，或者要求對最廣譜的藥物進行特殊批准。Gohil 說，這些步驟不僅在醫院至關重要，而且在從初級保健到牙科等所有開抗生素的地方都至關重要。
醫生與其患者之間的每次互動都很重要。
Gohil 強調說，“透過降低個人風險，您可以預期會降低總體人群水平的風險”，並最終降低多藥耐藥菌的流行率。
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