使用信使RNA (mRNA) 製成的兩種疫苗已證明在抵抗COVID-19方面取得了巨大成功，但根據本週釋出的初步報告，第三種基於mRNA的候選疫苗在最終階段試驗中遭遇失敗。研究人員現在正在詢問原因——有些人認為，mRNA化學型別選擇可能是罪魁禍首。任何見解都可能有助於指導未來針對COVID-19或其他疾病的mRNA疫苗的設計。
受困試驗背後的公司CureVac位於德國蒂賓根，於6月16日宣佈了來自一項40,000人試驗的初步資料，資料顯示其兩劑疫苗在預防疾病方面的有效率僅為47%。
CureVac的mRNA疫苗預計比輝瑞-BioNTech和莫德納公司早期生產的mRNA疫苗更便宜，並且在冷藏儲存中儲存時間更長。許多人曾希望它可以幫助擴大mRNA疫苗在低收入國家的覆蓋範圍，歐洲國家預計將訂購數億劑。
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“我絕對感到驚訝——也很失望，”佐治亞理工學院亞特蘭大分校的生物醫學工程師菲利普·桑坦傑洛說，他曾與許多以mRNA為重點的公司合作，包括CureVac。
他和其他人懷疑，CureVac決定不像輝瑞-BioNTech和莫德納那樣調整其mRNA的生化組成，可能是其表現不佳的原因——儘管現在確定這一點還為時過早。
變種問題
CureVac 高管將糟糕的結果歸咎於冠狀病毒變種數量眾多——包括在秘魯首次發現的 Lambda 變種等新興變種——這些變種在歐洲和拉丁美洲的十個國家/地區傳播，該公司正在這些國家/地區進行試驗。在科學家獲得基因序列的 124 例 COVID-19 病例中，只有一例是由 SARS-CoV-2 的原始版本引起的。
但是，其他 mRNA 疫苗在面對變種時表現得好得多。
例如，英國的研究人員報告稱，輝瑞-BioNTech 疫苗對 Alpha 變種（最初在英國發現）引起的 COVID-19 症狀病例提供 92% 的保護，對 Delta 變種（最初在印度報告）提供 83% 的保護。卡達的一項研究也發現，該疫苗對 Alpha 毒株的有效率約為 90%，對南非出現的 Beta 變種的有效率約為 75%。
功效方面的這些差異導致試驗研究人員和其他科學家認為問題出在疫苗本身。
現實劑量
“我最好的理解是劑量是罪魁禍首，”蒂賓根大學醫院的傳染病專家彼得·克雷姆斯納說，他正在領導 CureVac 的臨床研究。
在 I 期測試中，克雷姆斯納和他的同事評估了每次注射 2 至 20 微克 mRNA 的劑量。在較高劑量水平下，疫苗引起了太多的副作用，試驗參與者經常抱怨嚴重的頭痛、疲勞、發冷和注射部位疼痛等問題。
在 12 微克時，疫苗被證明更耐受，所有接受者都產生了阻止病毒進入細胞的抗體。但是，這些“中和”抗體的水平相對較低——與從 SARS-CoV-2 感染中康復的人體內發現的量相當，但遠低於接受更高劑量的莫德納和輝瑞-BioNTech 疫苗的接受者體內的水平。
聖地亞哥加利福尼亞州一家專注於 RNA 的生物技術初創公司 Replicate Bioscience 的執行長納撒尼爾·王說，那麼，CureVac 的疫苗表現不佳也許並不奇怪。他說，早期測試中那些低抗體滴度“已經是一個危險訊號”。
一些研究人員想知道為什麼疫苗不能以更高劑量給藥而不會引起副作用。
mRNA 疫苗封裝在其中的微小脂質泡——以幫助將其遺傳有效載荷輸送到細胞中——可能會引發副作用，例如 CureVac 試驗記錄的那些副作用。但桑坦傑洛說，CureVac 和輝瑞-BioNTech 疫苗使用的脂質泡實際上沒有區別，如果不是完全相同的話。
他和其他人認為問題可能在於 mRNA 序列。
修飾的RNA
所有三種 mRNA 疫苗都編碼一種冠狀病毒刺突蛋白，這有助於病毒顆粒穿透人類細胞。但是，莫德納和輝瑞-BioNTech 疫苗使用修飾的 RNA，將一種名為假尿苷的 mRNA 核苷酸——它類似於尿苷，但包含自然修飾——代替尿苷本身摻入。據認為，這可以規避人體對外來 mRNA 的炎症反應。CureVac 的疫苗使用正常的尿苷，並依賴於以不影響其編碼蛋白的方式改變 RNA 字母序列，但有助於疫苗逃避免疫檢測。
修飾 mRNA 的支持者長期以來一直認為，化學調整是疫苗技術成功的關鍵。德魯·韋斯曼是費城賓夕法尼亞大學的免疫學家，他在 2000 年代中期共同發現了假尿苷在這方面的重要性4，他將其描述為“抗體和中和水平的最佳平臺”。鑑於新的 CureVac 資料，許多與《自然》雜誌交談的科學家都同意。
“修飾的 mRNA 贏得了這場比賽，”比利時根特大學的 mRNA 疫苗研究員雷恩·維貝克說。
對於 CureVac 的耐受性問題，還有其他幾種可能的解釋。CureVac 序列的非編碼區域的結構差異可能起作用。或者，CureVac 疫苗較高的儲存溫度可能會加速小瓶中 mRNA 的分解，從而產生會引起免疫反應的遺傳密碼片段。並且，原則上，如果在公司的生產過程中引入了任何雜質，這些雜質也會產生相同的效果。
因此，對於一些科學家來說，現在得出結論還為時過早。“關於哪種技術更好，陪審團仍在評議，”前製藥主管傑弗裡·烏爾默說，他現在為疫苗研究問題提供諮詢。他預測，修飾的和未修飾的 mRNA 都將在不同的背景下有用。“可能沒有一種萬能的解決方案可以解決所有問題。”
CureVac 希望其疫苗——或至少其未修飾的 mRNA 技術——可能最終會成功。該公司正在繼續其試驗，並預計在未來幾周內進行最終分析。華盛頓特區彼得森國際經濟研究所的疫苗供應專家雅各布·柯克加德說，在公共衛生層面上，即使疫苗失敗，“我認為它也不會讓世界倒退多少”。
他指出，另一種第二代疫苗在物流銷售點方面與 CureVac 的疫苗有很多相同之處，例如長期冷藏儲存，並且經受住了變種挑戰。本週早些時候，馬里蘭州蓋瑟斯堡的 Novavax 報告稱，其基於蛋白質的疫苗在美國進行的一項大型試驗中，預防 COVID-19 的有效率超過 90%，該試驗是在 Alpha 變種流行時進行的。
柯克加德說，其他疫苗的生產規模足以彌補 CureVac 產品的不足。
CureVac 與倫敦的葛蘭素史克公司合作，還在開發第二代 COVID-19 疫苗，該疫苗與其前身一樣，使用未修飾的 mRNA，但經過微調，使其引發的中和抗體水平高出約十倍，根據來自大鼠和猴子研究的資料。“我們的最佳化從未停止，”CureVac 的首席技術官馬里奧拉·福廷-姆萊切克說。“現在說未修飾的天然信使 RNA 不是一種選擇還為時過早。”人體試驗計劃於今年晚些時候啟動。
本文經許可轉載，並於 2021 年 6 月 18 日首次發表。