保羅·埃爾利希剛剛將苯胺染料——用於給藍色牛仔褲染色——注射到老鼠的血液中。多年來，這位免疫學家一直在研究染色細胞的方法，使它們在顯微鏡下更清晰可見，而苯胺看起來很有希望。很快，這隻動物的所有肌肉、血管和器官都變成了深靛藍色。但由於某些令人困惑的原因，中樞神經系統——大腦和脊髓——仍然未被觸及。
埃爾利希於 1885 年在柏林夏裡特醫院進行的這項實驗，為血腦屏障提供了早期證據——血腦屏障是一道重要的牆，控制著血液中的哪些分子可以進入大腦或神經通路。氧氣、糖和氨基酸被允許進入；大多數化合物被擋在外面。因此，大腦可以在一個安全的邊界內完成其工作，這是任何其他器官都無法獲得的。這很方便，因為空氣、水和食物中的物質——以及毒素甚至身體自身的激素——都可能嚴重損害大腦的功能。輕易進入會很快導致精神混亂。
然而，這種出色的防禦機制可能成為治癒腦部疾病的可怕障礙。幾乎沒有治療藥物能夠穿透這道屏障。加州大學洛杉磯分校醫學教授威廉·帕德里奇說，98% 對中樞神經系統有一定作用的藥物無法進入大腦。藥物無法對抗腦膜炎、狂犬病、腫瘤、阿爾茨海默病或多發性硬化症，因為它們無法到達疾病肆虐的部位。儘管如此，科學家們已經大大提高了他們對血腦屏障用於允許或拒絕進入的複雜機制的理解，並且他們正在設計方法來利用這些機制將治療藥物偷偷運送進去。
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禁止通行
血腦屏障可能很難視覺化。它不是位於頭部底部的一個過濾器，也不是包圍大腦和脊髓的信封。它是一層特殊的、緊密結合的細胞——就像地毯一樣——排列在所有進入大腦和脊髓的小血管的內壁上。就像肩並肩站立計程車兵一樣，這些內皮細胞只允許某些分子從它們一側的血液中進入另一側的神經細胞區域。
哈佛醫學院的教員托馬斯·里斯和莫里斯·卡諾夫斯基於 1967 年首次使用電子顯微鏡使血腦屏障可見。他們發現內皮細胞緊密地排列在血管壁上。堅韌的蛋白質將每個內皮細胞與其鄰居連線起來，填補了它們之間的空間，因此任何東西都無法擠過去。（在為其他器官服務的血管中，內皮細胞連線鬆散，因此物質可以很容易地在它們之間滑動。）血液中的分子到達神經組織的唯一方法是直接穿過內皮細胞體本身。
當然，大腦不可能完全被封閉。它的細胞需要營養物質才能生存和正常運作。由於其微小的尺寸，氧氣等分子可以直接擴散穿過守衛細胞體。但酒精、尼古丁、海洛因和派對藥物搖頭丸也是如此[參見前兩頁的方框]。較大的分子，如葡萄糖，透過選擇性門道被輸送進來，而其他分子，如鐵，則被包裹在特殊的轉運蛋白內部，這些轉運蛋白會滲入細胞。
一些物質，尤其是搖頭丸，實際上在穿過屏障時會損壞屏障。波士頓大學藥理學教授布萊恩·山本給老鼠服用了這種派對藥物，然後給它們注射了一種通常太大而無法穿過血腦屏障的染料。染料很容易到達大腦。老鼠沒有再服用搖頭丸，但即使在 10 周後，新注射的染料仍然能夠進入大腦。搖頭丸使血腦屏障在很長一段時間內變得更具滲透性——使大腦暴露於病原體。山本無法說出該藥物對人類的影響持續多久，但大鼠生命中的 10 周相當於人類的五到七年。
某些病毒和細菌，如引起狂犬病、腦膜炎和霍亂的病毒和細菌，透過攻擊內皮細胞上的蛋白質來欺騙血腦屏障，迫使柵門開啟。腦組織可能隨後變得危險地發炎，但至少有一個積極的後果：腫脹削弱了屏障，使免疫系統細胞更容易擠過去並抵抗感染。
在多發性硬化症的情況下，相同的機制失控了。成群的免疫細胞湧入大腦，加劇了炎症反應。多發性硬化症確實是一種血腦屏障疾病；只有在免疫細胞突然能夠湧過邊界後，它們才會攻擊神經周圍的髓鞘。這些髓鞘隔離神經，使它們能夠快速而清晰地傳導訊號；隨著髓鞘被破壞，神經衝動變得不穩定和破壞性。
特洛伊木馬
許多可能對抗腦部疾病的治療藥物都太大，無法像搖頭丸和海洛因那樣在不被注意的情況下擴散穿過。具有諷刺意味的是，另一種防禦機制阻止了甚至小型藥物穿過屏障的運輸。所謂的輸出泵在“外來”分子開始穿過內皮細胞時將其捕獲，並將入侵者驅逐回血液中。因此，科學家們正在設計技巧來偷偷繞過輸出泵或暫時停用它們。
德國漢諾威獸醫大學的研究人員構建了一種阻斷分子，該分子與控制泵的蛋白質結合，阻止該蛋白質啟動泵送動作。在大鼠身上，抑制劑使屏障更具滲透性。對癲癇患者的初步測試減少了與泵過度活躍相關的癲癇發作次數。
然而，這種通用方法存在一個基本問題。停用大腦中的輸出泵也會停用保護全身其他器官的襯裡的泵，使它們暴露於通常被排斥的有害物質的湧入。因此，德國海德堡大學藥學院和分子生物技術研究所的生物化學家格特·弗裡克正在嘗試一種不同的方案：為藥物設計偽裝。
弗裡克和他的團隊正在製造稱為脂質體的小型空心球體，這些球體將像特洛伊木馬一樣偷偷將藥物穿過牆壁。這些球體由脂質——脂肪複合物——製成，並在脂質包圍的上皮細胞中滑動，同時將藥物分子儲存在其空心核內。他還在脂質體外部貼上天然抗體，這些抗體可以附著在牆壁上的受體上，從而反過來將脂質體拉過去[參見第 36 頁和第 37 頁的方框]。在加州大學洛杉磯分校，帕德里奇也取得了類似的成功。維克多·沙舒阿曾是哈佛醫學院的生物醫學研究員，他使用脂肪酸偷偷輸送多巴胺，這是一種在幾種腦部疾病（如帕金森病）中缺乏的神經遞質。
醫生已經使用這種特洛伊木馬——有時稱為藥物計程車——將藥物輸送到其他器官，例如，以對抗胃癌。對於大腦，研究人員迄今為止僅在實驗動物身上使用了這種方法；臨床人體研究仍在計劃階段。
弗裡克的研究小組還在與北卡羅來納州三角研究園的國家環境健康科學研究所合作研究烷基甘油。這些分子可溶於脂質和水，並且在有限的測試中已成功地打開了化療化合物的屏障。由於原因尚不完全清楚，烷基甘油僅在幾分鐘內開啟重要的屏障，以便治療劑可以穿過。然後牆壁似乎又自然地關閉了。短暫的滲透性將降低危險分子也可能到達大腦的可能性，就像搖頭丸被允許進入一樣。加州大學洛杉磯分校和俄亥俄州立大學的實驗人員已將抗癌化合物引入大鼠的血液中，這些化合物僅開啟靠近腦腫瘤的屏障部分。
這些進步和其他進步使科學家們充滿希望，有朝一日醫生將擁有一整套技巧，他們可以使用這些技巧來利用血腦屏障。在這些情況下，大腦不會介意被愚弄。