你的音樂播放器裡有什麼？如果你超過 30 歲，可能包括你青少年時期的歌曲。童年和青春期是一個人一生中最容易受影響的時期。最早的記憶和經歷對於塑造性格至關重要，並且深刻地影響著接下來的一切。“我們從小養成的習慣並非微不足道，而是至關重要，”亞里士多德在 2000 多年前就宣稱了。
來自腦科學的最新發現為這句諺語賦予了新的意義。過去 15 年的新發現更清楚地闡明瞭大腦如何在嬰兒期和幼兒期開始自我連線，以及如何調整大腦回路來治療最嚴重的神經和精神疾病。
大腦在 интенсивного 發育的間隔期（有些持續數月，有些持續數年）構建正確的連線，這些間隔期被稱為關鍵期。大多數關鍵期發生在嬰兒期，但有些會遲至青少年時期才出現。神經科學家已經確定了視覺、聽覺、語言和各種形式社互動動的關鍵期。在關鍵期，兒童的大腦與外部世界進行親密的雙人舞。傳入的光子和聲波充當大腦分子機制的線索，以奠定和選擇大腦細胞之間的連線，這些連線將持續到成年和老年。
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如果關鍵期發生得太早或太晚，或者如果它未能按時開始或結束，後果可能是可怕的。孩子可能會部分失明或容易患上自閉症等疾病。例如，一個患有先天性白內障的嬰兒，一隻眼睛看不到周圍環境，將會失明，因為大腦細胞之間的連線在嬰兒期開始並在八歲結束前逐漸減弱的關鍵期內沒有正確連線。一旦結束，孩子透過那隻眼睛發展正常視力的機會就極其有限了。
這些形成階段的最初發現發生在 50 多年前。（Torsten N. Wiesel 和已故的 David H. Hubel 因 1981 年的部分工作獲得了諾貝爾獎。）多年來，傳統的觀點認為關鍵期是短暫的，一旦結束，就無法回頭。最近，用於研究關鍵期的新分子工具推翻了許多流行的觀點。動物實驗，甚至一些人體研究表明，關鍵期可能會在之後重新開放，以修復受損的大腦。
這些影響指向一個驚人的可能性。我們可能有一天能夠調整化學開關，恢復關鍵期，讓大腦重新連線自身，以治療從弱視（懶惰眼）到精神病等一系列神經和精神疾病。對嬰兒大腦中發生的事情的理解可能會激發對新藥治療的設計。它還可能為教育工作者、心理學家和政策制定者提供對兒童發展基本過程或父母忽視後果的基本理解，這將使他們能夠調整學校教育以適應每個孩子在特定大腦發育階段的能力。
觸發器和制動器
大腦一直在變化，而不僅僅是在嬰兒期。神經科學家稱之為可塑性。當你學會雜耍或使用新的手機應用程式時，突觸（神經訊號在神經元之間傳遞的部位）會發生細微的變化。掌握一項新技能會導致神經元發生生化變化，從而導致跨突觸的傳輸增強或減弱。這種簡單的可塑性型別貫穿一生。一個人總是可以學習新事物。
然而，在幼兒時期的關鍵期，會發生尤其重大的變化。嬰兒出生時突觸過度生長，必須進行修剪才能正常工作。必要的結構變化（突觸的修剪）發生在關鍵期。
研究關鍵期的科學家通常專注於視覺系統，因為它相對容易操作。出生後不久，位於頭部後部的視覺皮層開始對來自眼睛和視神經的大量入射光作出反應。
眼睛看到的東西會刺激視覺皮層中的細胞。然後，其中一些細胞同時放電，導致它們之間形成新的突觸——這個過程產生了一句經常重複的格言：“一起放電的細胞，連線在一起。”不同步的突觸，即不一致地通訊的突觸，會被剪掉。連線嬰兒大腦視覺系統的關鍵期在幾年後結束，由此產生的佈線計劃通常會終生保持不變。
研究兒童發育神經生物學的科學家想要了解如何控制關鍵期的時間，以潛在地糾正錯失的機會或在連線發育中的神經系統時犯下的錯誤。他們一直在尋找一套分子開關——觸發器和制動器——來標記這些間隔的開始和結束。
一項關鍵發現來自對大腦中一種重要的訊號分子的檢查。神經遞質 GABA（γ-氨基丁酸的縮寫）最出名的是抑制神經細胞的放電。我們的實驗室最初發現，GABA——以及一些伴隨分子——在決定關鍵期何時開始和停止方面起著關鍵作用。事實上，我們發現了一種產生 GABA 的神經元，即小清蛋白陽性大籃狀細胞，它很可能協調整個過程。
從表面上看，小清蛋白神經元似乎不適合承擔啟動關鍵期的任務。GABA 的典型作用是使神經活動平靜下來。那麼，為什麼它應該觸發兒童發育中最 интенсивного 的事件之一呢？事實證明，發生的事情是，神經遞質為原本混亂的場景帶來了秩序。
在嬰兒最早的幾個月裡，大腦始終處於活動狀態。神經元（恰如其分地稱為興奮性細胞）隨意放電，就像人群中的人都在同時說話一樣。只有當關鍵期開始時，才會施加一些結構。從小清蛋白細胞釋放的 GABA 告訴興奮性細胞安靜下來，停止說廢話。它們透過延伸稱為軸突的長絲來形成連線。軸突像籃子一樣包裹在附近的興奮性細胞體（神經元的中心部分）周圍。它們的伸出抑制了興奮性細胞過熱的活動，使目標細胞能夠發出清晰而明確的訊號——達到我們所說的興奮性-抑制性平衡。
我們的研究仔細觀察了齧齒動物視覺系統中的這個過程。我們首先對小鼠進行基因改造，以降低它們的 GABA 水平。結果，關鍵期沒有按預期開始。後來，當我們給予苯二氮卓類藥物（如安定）時，安定會增加 GABA 訊號傳導，關鍵期又回到了正軌。
實驗表明，原則上我們可以精確控制關鍵期何時開始或結束，以及持續多長時間。這一認識對治療神經發育障礙具有深遠的意義。來自許多實驗室的動物研究現在表明，受干擾的基因或環境壓力會擾亂興奮和抑制之間脆弱的平衡，並在錯誤的時間啟動關鍵期。研究人員已開始關注糾正關鍵期的時間是否有一天可以預防或治療自閉症、精神分裂症或其他神經系統疾病，從而恢復所需的平衡。
回到未來
在實驗室動物身上測試的一些最雄心勃勃的技術應用於患者之前，還需要數年甚至數十年的研究。然而，對關鍵期的理解也產生了一些引人入勝的想法，即使用市場上已有的藥物來恢復成人大腦的適度可塑性。
一個長期目標是讓生物鐘倒轉並重啟關鍵期。加州大學舊金山分校的一個實驗室試圖在齧齒動物身上做到這一點，方法是在出生後將產生 GABA 神經元的胚胎細胞移植到老年大腦中。移植後，另一個關鍵期開始了，但僅當這些細胞達到一個月大時才開始，這表明時間控制在特定基因的控制之下。當我們的實驗室刪除幼年動物的此類時間基因時，即使是正常關鍵期的開始也被延遲了。
另一種同樣具有挑戰性的恢復可塑性的方法是移除阻止關鍵期重啟的制動器。對可塑性的一種檢查存在於一種稱為神經元周圍網的軟骨樣分子網狀結構中。它包裹在成熟的小清蛋白神經元周圍，從而結束關鍵期，並因此阻止突觸發生進一步的結構變化。
神經元周圍網主要由硫痠軟骨素蛋白聚糖組成，硫痠軟骨素蛋白聚糖是一種鑲嵌著糖的蛋白質分子複合物。當酶侵蝕這些分子時，對可塑性的制動就會消失。一個英國-義大利團隊透過向老年弱視大鼠的大腦中注射這種酶（軟骨素酶）來拯救它們，然後軟骨素酶溶解了神經元周圍網。在那時，一個新的關鍵期打開了。大鼠接受了幼年時期錯過的必要視覺刺激，這使它們能夠恢復良好的視力。
巴塞爾弗里德里希·米歇爾生物醫學研究所的研究人員採用了類似的方法。他們首先訓練大鼠，使其對特定刺激（例如，當鈴響時畏縮）產生恐懼反應。可怕經歷的記憶儲存在大腦中稱為杏仁核的區域的細胞中。消除這些細胞周圍的神經元周圍網啟動了一個關鍵期。然後，這些動物成功地接受了一項新的訓練方案，該方案使它們不再害怕在暴露於刺激時，就像幼鼠一樣。
需要將酶注入大腦深處的程式的安全性將受到美國食品和藥物管理局的嚴格審查，因此不太可能很快獲得批准。然而，許多現有藥物可能能夠在一定程度上增強大腦的可塑性。我們的實驗室參與了一項合作，以進行一項小型初步研究，該研究表明，一種治療癲癇和雙相情感障礙的非專利藥物使成年人學習新事物幾乎像孩子一樣容易。
在該研究中，我們使用了一種解除了大腦重新佈線的另一個制動器的藥物。這種藥物——HDAC 抑制劑——透過關閉一種緊密纏繞 DNA 的酶來發揮作用，從而阻止蛋白質的產生，而蛋白質會促進大腦的可塑性。我們想看看誘導可塑性是否可以讓一組成年人獲得絕對音高——這是一項通常需要在六歲之前透過接觸音樂來學習的技能。接受該藥物的 20 多歲健康男性接受了區分三個八度音階的音調的訓練。他們都沒有僅僅透過服用該藥物就突然發展出絕對音高，但在為期兩週的訓練結束時，他們在識別這些音調方面確實比規模相當的安慰劑組表現得更好。
常見的增加其他神經遞質（乙醯膽鹼、血清素和其他間接控制神經迴路放電速率的分子）存在的藥物也可能有助於恢復可塑性。乙醯膽鹼導致神經元在覺醒時發出清晰定義的訊號。它透過調整興奮和抑制之間的平衡來實現這一點，這與關鍵期的作用方式非常相似。
波士頓兒童醫院正在進行一項臨床試驗，以確定一種治療阿爾茨海默病的藥物多奈哌齊（可增加乙醯膽鹼的可用性）是否可以透過克服對可塑性的制動來恢復年輕弱視成人的正常視力。新增乙醯膽鹼意味著更多的乙醯膽鹼可以與其神經元上的受體結合。這限制了一種可塑性抑制分子 Lynx1 減弱這些受體活性的能力。我們之前的研究表明，去除這種蛇毒素的化學親戚可以重燃可塑性。
乙醯膽鹼不是唯一可能有助於治療弱視的神經遞質。在齧齒動物實驗中，服用抗抑鬱藥（如百憂解），增加血清素水平，已減輕了弱視。在某些情況下，甚至可能不需要藥物。動作影片遊戲或冥想也可能促進可塑性的高度狀態，並且正在被探索作為弱視、注意力缺陷/多動障礙和其他疾病的可能治療方法。
研究關鍵期的研究人員經常發現自己會問，為什麼這些學習限制首先存在。像孩子一樣輕鬆地學習中文的能力將為我們高度社會化的物種的所有成員提供明顯的益處。那麼，為什麼人類和許多其他動物的大腦進化到限制自身的可塑性呢？當我們想要學習一項新技能時，重新開放關鍵期是否存在一些內在的危險？畢竟，正如法國詩人查爾斯·波德萊爾曾經寫道，天才“無非是隨意恢復的童年”嗎？
限制可塑性可能最終進化為保護腦細胞。小清蛋白細胞的高代謝需求會產生自由基分子，這些分子會損害腦組織——這可能是神經元周圍網進化的原因之一。對精神分裂症和其他精神疾病患者大腦的屍檢表明，神經元周圍網和相關的神經制動器總體上有所喪失。
阿爾茨海默病可能為不受控制的可塑性的危險提供線索。高階大腦區域，如負責複雜認知功能的聯合皮層，已經進化為在整個生命週期中保持可塑性。這些區域較少富含關閉關鍵期的硫痠軟骨素蛋白聚糖，並且它們也是這種神經退行性疾病中首先經歷細胞死亡的區域。
哲學論證也強調了讓大腦過度改變的不可取性。根據需要開啟和關閉關鍵期可能有利於治療神經系統疾病。但是，個人的基本身份也在這些形成時期塑造。隨著人類開發出越來越巧妙的技術手段來改變他們的環境，他們將受到誘惑，尋找新的方法來增強成年期的可塑性，以適應他們周圍快速變化的變化。如果不極其謹慎地重新點燃可塑性，大腦的重新佈線可能會威脅到人們的自我意識。當我們被誘惑去創造技術，使我們能夠重新獲得成年期的童年可塑性，以更好地適應瞬息萬變的現代世界的需求時，不應忘記這種令人煩惱的權衡。