CRISPR 讓癌細胞變成攻擊腫瘤的叛徒

這項實驗性方法在小鼠的三種惡性腫瘤中顯示出希望

癌細胞。 

作為一個消滅癌症的想法,它可能源於間諜驚悚小說:取出已離開原發腫瘤並擴散到身體其他部位的癌細胞,對它們的基因組進行編輯,使其成為冷酷的殺手,然後等待這些戀家的細胞返回,像流亡的刺客一樣行動。

在一項耗時四年的研究中,科學家在週三報告說,“重新安置”已被 CRISPR 編輯以攻擊原發腫瘤細胞的細胞,提高了患有腦癌的實驗鼠以及乳腺癌已擴散到大腦的實驗鼠的存活率。

癌細胞在轉移到遠處部位後會遷移回原發腫瘤,這在發現12年後,仍然是癌症生物學中最出乎意料和令人困惑的現象之一。這種令人驚訝的行為被稱為自體播種或(重複地)重新安置,啟發了幾個治療想法,例如將殺死癌細胞的病毒或自殺基因放入重新安置的細胞中(這將需要在某種程度上使它們對這些致命因子具有抗性),並希望它們將致命的有效載荷轉移到它們回家時發現的腫瘤細胞中。


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大多數這些方法都失敗了,而發表在《科學轉化醫學》雜誌上的這項新研究非常初步,並帶有通常的警告。如果實驗性癌症療法在人體中的效果與在實驗鼠中的效果一樣好,那麼抗癌戰爭早就贏了。相反,一項實驗性癌症療法成為批准療法的機會約為5%。這還是進入臨床試驗的那些療法。許多治療想法甚至更早失敗。

生物學家哈立德·沙阿是布萊根婦女醫院幹細胞治療與影像中心的負責人,也是這項研究的領導者,他說他並沒有因這一挑戰而氣餒。他說,由於重新安置的腫瘤細胞“可以追蹤原發腫瘤,因此馴服這些細胞以找到最終的治癒方法只是時間問題。”

沙阿說,他計劃成立一家初創公司,將重新安置的細胞變成癌症殺手,並補充說,自從這項新研究提交給該雜誌以來的一年裡,他和他的同事們已經獲得了更多關於 CRISPR 編輯的重新安置腫瘤細胞如何攻擊癌症的資料:“我們正在為此長期努力。”

其他研究重新安置癌細胞的科學家表示,他們可以想象一種基於這些返回的流亡者的療法看起來很有希望,足以進入臨床試驗。“有了足夠的資源和精湛的專業知識,人們可能會看到這種方法朝著 1 期試驗發展,”羅格斯大學的癌症生物學家雷納塔·帕斯誇里尼說。她領導了 2016 年的一項研究,該研究使用重新安置的癌細胞將抗腫瘤化合物直接輸送到小鼠的原發性和轉移性腫瘤;這減少了腫瘤的生長,破壞了它們生存所需的血管,並觸發了許多細胞的自毀機制。她告誡說,她的方法或沙阿的方法在人體中進行測試的機會“實際上取決於安全性的證明”。

對於他們的新研究,沙阿和他的同事首先從老鼠身上取出腫瘤細胞。(如果這種方法有朝一日應用於患者,那麼從活檢或手術切除的腫瘤中分離細胞也將是第一步。)然後,他們使用基因組編輯技術 CRISPR 使腫瘤細胞表達一種分子,該分子啟用癌細胞上恰如其名的“死亡受體”,導致細胞自毀。沙阿說,任何基因組編輯技術都可能有效,但 CRISPR 是最容易的。

注入小鼠體內後,這些細胞到達了科學家測試的所有三種類型的腫瘤:原發性膠質母細胞瘤,最致命的腦癌形式;複發性膠質母細胞瘤,其中癌症已接受治療但因對標準化療產生耐藥性而復發;以及已轉移到大腦的乳腺癌。科學家寫道,重新安置的細胞帶來了“顯著的生存益處”。

沙阿說,在患有原發性或複發性腦癌的小鼠中,腫瘤顯著縮小,90% 的齧齒動物在治療後存活了數週或數月;通常這種膠質母細胞瘤在小鼠和人體中幾乎 100% 是致命的,在實驗中未經治療的小鼠中也是如此。在患有腦轉移的小鼠中,大約一半在細胞療法後存活了數週——這證明工程改造的重新安置腫瘤細胞可能具有治療作用。

一個關鍵的未解答問題是,即使 CRISPR 編輯的重新安置細胞成功攻擊了原發腫瘤,遠處轉移灶會發生什麼。據生物學家所知,它們會進行單程旅行,到達原發腫瘤,但不會到達可能發生在多個器官中的遠處轉移灶。這些轉移灶,而不是原發腫瘤,是造成 90% 以上癌症死亡的原因。另一個問題是如何防止 CRISPR 編輯的重新安置細胞失控並引發新的腫瘤,而不是殺死原發腫瘤;無論是否經過 CRISPR 編輯,它們仍然是癌細胞。

沙阿和他的團隊給工程改造的細胞配備了一個自毀開關,這樣,施用一種簡單的藥物就可以殺死它們,大概是在它們消滅癌細胞之後,並在它們播種任何新腫瘤之前。這在人體中的效果如何還有待觀察。

經 STAT 許可重新發表。STAT本文最初發表於 2018 年 7 月 11 日

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