杜氏肌營養不良症是一種危及生命的肌肉萎縮疾病。它主要發生在男性身上，是最常見的肌營養不良症型別，每 3500 名男孩中約有 1 人患病，導致他們的肌肉在兒童早期開始分解。患者通常在青少年時期就需要依靠輪椅，並通常因心力衰竭或呼吸衰竭而早逝。目前尚無治癒方法，但一項在狗身上進行的基因修復試驗可能帶來新的希望。
該疾病是由基因突變引起的，這些突變使患者的肌肉細胞無法產生足夠的抗肌萎縮蛋白，這種蛋白質有助於肌肉吸收衝擊並保護肌肉免受長期退化。在最近的一項研究中，科學家們使用了一種名為 CRISPR/Cas9 的基因編輯技術來提高四隻患有杜氏肌營養不良症的狗的肌肉蛋白質水平。這項進展可能會加速類似療法在人體臨床試驗中的應用。
該研究團隊由德克薩斯大學西南醫學中心領導，他們與專門培育用於患上杜氏肌營養不良症的幼犬比格犬合作。科學家們編輯了狗的肌肉細胞，以消除蛋白質更高水平生產的關鍵障礙——一段短小的、有問題的蛋白質編碼 DNA 片段，這種片段存在於患有該疾病的犬類和人類中。大約兩個月內，這些狗產生的抗肌萎縮蛋白量增加；根據肌肉型別和使用的劑量，骨骼肌中的水平高達正常水平的 90%。 （有些狗的產量明顯較低。）在心臟肌肉中，這是一個至關重要的治療目標，水平攀升至高達正常水平的 92%。德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員在 8 月份的《科學》雜誌上發表了他們的研究結果，他們報告稱，他們沒有檢測到基因組其他區域發生任何意外變化——這是基因編輯技術中一個普遍關注的問題——並且沒有證據表明該技術使狗生病。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保有關當今塑造我們世界的發現和思想的具有影響力的故事能夠繼續存在。
為了將這項技術輸送到狗的肌肉中，資深作者、德克薩斯大學西南醫學中心的分子生物學家埃裡克·奧爾森 (Eric Olson) 和他的同事們改造了病毒，使其充當運載工具，剝離掉病毒自身的一些 DNA，為基因編輯機制騰出空間。然後，許多病毒被裝載了 Cas9 酶，這種酶就像分子“剪刀”；它被用來剪掉阻礙肌肉細胞中抗肌萎縮蛋白產生的 DNA 序列。其他病毒攜帶了一種引導分子，以幫助 Cas9 識別應該在哪裡進行必要的切割。
奧爾森的團隊此前已經證明，CRISPR 可以用於治療齧齒動物和實驗室人類細胞中的杜氏肌營養不良症。這項新工作標誌著在大型哺乳動物中取得的首次成功。對於這項研究，該團隊僅專注於測量蛋白質水平的恢復情況。它尚未探索這種干預措施可能如何改變狗的行為或日常生活。
CRISPR 基因編輯機制的一次注射在人類杜氏肌營養不良症患者體內可能持續多久尚不清楚。奧爾森和他的同事們希望這種干預措施單次劑量就足夠持久，但他們需要進一步的結果才能更清楚地瞭解情況。西北大學遺傳醫學中心主任、遺傳學家和心臟病專家伊麗莎白·麥克納利 (Elizabeth McNally) 說，如果患者隨著時間的推移需要更多治療，他們可能無法使用相同的病毒載體。“身體可能會產生中和抗體，因此關於病毒傳遞部分有很多問題，”麥克納利說，她也是奧爾森衍生公司的科學顧問委員會成員，該公司試圖將這項杜氏肌營養不良症技術商業化，但並未參與這項研究。
目前美國市場上唯一批准的杜氏肌營養不良症療法——由 Sarepta Therapeutics 生產的需要持續給藥的注射藥物——將抗肌萎縮蛋白水平提高不到 1%。這種方法尚未顯示出臨床益處，它與奧爾森的方法不同，因為它作用於 RNA（DNA 最終轉錄成的分子），但保持異常 DNA 序列不變。
哈佛大學幹細胞生物學和再生醫學教授、杜氏肌營養不良症研究員艾米·韋格斯 (Amy Wagers) 沒有參與這兩種療法的開發，她說這兩種方法有可能串聯使用，以幫助提高抗肌萎縮蛋白。“我認為看到這項新工作現在從老鼠轉化為大型動物模型真的令人興奮，”她說，並補充說“作者非常恰當地指出，這是一項初步研究，動物數量很少，隨訪時間也很短。”
Sarepta 批准的技術和 Olson 的實驗性技術都針對杜氏肌營養不良症患者的一個子集：具有特定抗肌萎縮蛋白基因突變的患者，這些患者約佔該疾病患者的 13%。美國至少有 1000 例這樣的病例。“我們需要在狗身上進行長期的安全性和有效性研究，”奧爾森說。“如果它繼續保持下去，幾年後我們才能準備好在人體上進行測試。”