週一釋出的兩項研究警告稱，使用 CRISPR-Cas9 編輯細胞基因組可能會增加經改造的細胞（旨在治療疾病）引發癌症的風險——這對正在開發基於 CRISPR 療法的公司來說，可能是一個顛覆性的訊息。
在發表於《自然醫學》雜誌的這些研究中，科學家發現，基因組被 CRISPR-Cas9 成功編輯的細胞有可能在患者體內播下腫瘤的種子。瑞典卡羅林斯卡研究所和諾華公司的研究人員表示，這可能會使某些 CRISPR 編輯過的細胞成為定時炸彈。
CRISPR 已經躲過了兩次可能致命的危機——2017 年一項關於 CRISPR 導致極高數量脫靶效應的 宣告 已於 3 月被 撤回，而一份關於人類對 Cas9 免疫的 報告 在很大程度上被認為是 可解決的。但專家們正在認真對待癌症風險的發現。
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CRISPR Therapeutics 執行長 Sam Kulkarni 告訴 STAT，研究結果“是合理的”。儘管它們可能僅適用於 CRISPR 編輯基因組的其中一種方式（用健康版本替換致病 DNA），而不適用於另一種方式（僅切除 DNA），但他表示，“這是我們需要關注的事情，尤其是在 CRISPR 擴充套件到更多疾病時。我們需要開展工作，確保返回給患者的編輯細胞不會癌變。”
另一位不願透露姓名的 CRISPR 頂尖科學家（因為參與了基因編輯公司）稱，新資料“非常引人注目”，並提出了對 CRISPR 在某些用途中可能存在的致命缺陷“被忽視”的擔憂。
另一方面，諾華的論文自去年夏天以來就已經以初步形式 公開，而 CRISPR 專家們“並沒有嚇壞”，馬薩諸塞大學醫學院的 Erik Sontheimer 說，他的 CRISPR 研究 中心 專注於新型酶和脫靶效應。“這是一件值得關注的事情，但我不認為這對 CRISPR 療法來說是‘致命一擊’。”
卡羅林斯卡和諾華的研究小組在不同型別的人類細胞（分別是視網膜細胞和多能幹細胞）上測試了 CRISPR。但他們發現了基本相同的現象。標準的 CRISPR-Cas9 透過切割 DNA 雙螺旋的兩條鏈來工作。這種損傷會促使細胞啟用一種由名為 p53 的基因協調的生化急救包，該基因要麼修復 DNA 斷裂，要麼使細胞自我毀滅。
無論 p53 採取哪種行動，結果都是一樣的：CRISPR 都無法工作，要麼是因為基因組編輯被縫合起來，要麼是因為細胞死亡。（諾華的研究小組計算出，p53 將 CRISPR 在多能幹細胞中的效率降低了十七倍。）這可能解釋了反覆發現的一個現象：CRISPR 的效率非常低下，只有少數被病毒匯入 CRISPR 的細胞真正按預期對其基因組進行了編輯。
“我們發現，用 CRISPR-Cas9 切割基因組會誘導……p53 的啟用，”卡羅林斯卡研究 的第一作者 Emma Haapaniemi 說。這“使得編輯更加困難”。
p53 修復 CRISPR 編輯或殺死接受編輯的細胞的另一方面是，能夠存活下來並帶有編輯的細胞之所以能夠存活，正是因為它們具有功能失調的 p53，因此缺乏這種修復或殺死機制。
這可能成為問題的原因是，p53 功能障礙可能導致癌症。而且不僅僅是偶爾發生。P53 突變 導致了 近一半的卵巢癌；43% 的結直腸癌；38% 的肺癌；近三分之一的胰腺癌、胃癌和肝癌；以及四分之一的乳腺癌等。
諾華的研究小組試圖瞭解如何提高 CRISPR 編輯多能幹細胞的效率。由於這種幹細胞可以轉化為幾乎任何型別的細胞，因此它可能能夠治療多種疾病。該公司位於馬薩諸塞州劍橋市生物醫學研究所的神經科學家 Ajamete Kaykas 將 CRISPR 在插入或刪除 DNA 片段方面的效率提高到 80%。不幸的是，當 CRISPR 工作時，那是因為 p53 沒有工作，這引發了對癌症的擔憂。
因此，諾華的 論文 總結說，“至關重要的是，要確保[基因組編輯細胞]在[基因組]工程改造之前和之後都具有功能性 p53。”卡羅林斯卡研究小組警告說，在開發利用 CRISPR-Cas9 的基於細胞的療法時，“應監測 p53 和相關基因”。
p53 的發現並不意味著 CRISPR 已經走到盡頭。首先，“這兩篇論文展示的是初步結果”，卡羅林斯卡研究的共同負責人、生物化學家 Bernhard Schmierer 告訴 STAT。“目前尚不清楚這些發現是否適用於當前臨床研究中實際使用的細胞。”
其次，與其他 CRISPR 中使用的 DNA 切割酶相比，Cas9 的 p53 問題可能更嚴重。而且，至關重要的是，它可能隻影響基因組編輯的一種途徑。
CRISPR 透過兩種方式編輯基因組。它切除一塊致病 DNA，這個過程稱為非同源末端連線 (NHEJ) 或基因破壞。CRISPR Therapeutics 就是這樣攻克鐮狀細胞病的。或者，CRISPR 同時切除一段致病 DNA，並用健康的核苷酸替換它，這個過程稱為同源定向修復 (HDR) 或基因校正。幾所大學的實驗室正在研究 HDR 來治療杜氏 肌營養不良症 以及許多其他疾病。
Haapaniemi 說，在她和她的團隊研究的正常成熟細胞中，即使在 p53 被啟用的情況下，基因破壞“也可能發生”。
這對 CRISPR Therapeutics 的鐮狀細胞病和地中海貧血症 專案 以及 Editas Medicine 的主要產品（針對一種失明症）及其 管線 中的其他產品來說都是好訊息，所有這些都使用 NHEJ 基因破壞。這也應該不會影響 Intellia Therapeutics 和 Regeneron 為 治療 轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性 而採取的基因破壞方法。
賓夕法尼亞大學的科學家們正在一項 臨床試驗 中研究的用於治療癌症的基於 CRISPR 的 T 細胞編輯，也不應存在 p53 問題。使用 CRISPR 鹼基編輯開發的任何療法也不應存在 p53 問題，因為鹼基編輯不會產生觸發 p53 的雙鏈斷裂。由哈佛大學的 David Liu 開發的鹼基編輯用正確的 DNA“字母”替換錯誤的 DNA“字母”，而無需切割，並且是初創公司 Beam Therapeutics 的基礎。
然而，p53 問題可能會影響公司希望透過基因校正開發的其他產品，包括糖原貯積病、囊性纖維化和重症聯合免疫缺陷病。
對於幹細胞來說，這也是一個潛在的問題。諾華的研究小組表明，在那裡，p53 失活似乎是 NHEJ 破壞和 HDR 校正所必需的。（諾華的 Kaykas 表示，未經公司公關部門批准，他無法接受記者的採訪。）這可能對使用 CRISPR 編輯過的幹細胞的療法構成問題：允許 CRISPR 發揮其魔力的同一功能失調的 p53 也使細胞容易癌變。
這就提出了一個顯而易見的問題——如果成功 CRISPR 編輯過的細胞可以播下癌症的種子，為什麼以前沒有看到過這種情況，為什麼許多 CRISPR 編輯過的小鼠沒有患上腫瘤？
卡羅林斯卡的 Haapaniemi 說，這種效應會在像她和諾華這樣的大規模實驗中顯現出來，“但在小規模研究中可能會被忽略，在小規模研究中，人們只關注在一個細胞型別中編輯一個基因。”她說，在與其他科學家交談時，“似乎其他團隊已經注意到了 p53 對編輯的影響”，但沒有強調它。
加州大學伯克利分校的 Jacob Corn 說，儘管他的實驗室在少數情況下看到了 p53 啟用的證據，但他們在“[造血幹細胞]中編輯後“努力尋找生長效應，但一無所獲”。他補充說，他“沒有理由懷疑”新研究中“多能幹細胞的結果”。
至於為什麼沒有人報告 CRISPR 編輯過的小鼠患上癌症，Haapaniemi 說，“這是一個很好的問題。”一個原因可能是“實驗鼠在早期就被處死”，可能留給它們發展癌症的時間太少。
但 Corn 說，他和其他人“一直在尋找癌症的可能性。到目前為止，沒有人看到基於 p53 狀態或由編輯引起的[癌症]證據。”
儘管如此，他稱這兩篇論文“很重要，因為它們提醒所有人，基因組編輯不是魔法”。