在外科醫生首次為治癒破壞性畸形而對胎兒進行手術近 40 年後，研究人員朝著在出生前透過基因組編輯治癒遺傳疾病邁出了第一步：科學家們在週一報告稱，他們使用基因組編輯技術 CRISPR 在子宮內改變了實驗小鼠的 DNA，在動物出生前就消除了通常是致命性的肝臟疾病。
這項由賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院 (CHOP) 的一個團隊進行的研究，是一個非常早期的概念驗證。雖然 CRISPR 人類胎兒在最好的情況下還需要數年時間，但在小鼠身上的成功增強了威廉·佩蘭託醫生（該研究的共同負責人）所稱的在出生前治癒遺傳疾病的夢想。
“在我們可以考慮將這種[胎兒基因組編輯]應用於臨床之前，還需要做更多動物實驗，”CHOP 的兒科和胎兒外科醫生佩蘭託說。“但我認為胎兒基因組編輯可能正處於胎兒手術[現在已成為常規]曾經所處的位置，並且有一天我們將使用它來治療導致嚴重發病率和死亡率的疾病。”
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倫敦大學學院的西蒙·沃丁頓是胎兒基因療法研究的領導者，他沒有參與這項新研究，他稱 CRISPR 方法是“對一直以來專注於動物研究的胎兒基因療法的“蠻力技術”的“優雅改進”。
在小鼠胎兒身上取得的成功提高了這樣一種可能性，即即使在傳統基因療法準備好在子宮內治療遺傳疾病之前，基因組編輯也可能成為一種更安全、更有效的方法。在傳統基因療法中，整個健康基因通常透過病毒被運送到含有致病基因的細胞中。而使用 CRISPR，只需要改變缺陷基因的突變部分。這就像重新輸入一份 5000 字的完整文件，和使用 Word 的“查詢和替換”來糾正一個錯別字之間的區別。
“我們認為這代表了一種更安全、更精確的基因組改變方法，”賓夕法尼亞大學的基蘭·穆蘇努魯醫生（該研究的共同負責人）說。“如果您想將 CRISPR 應用於臨床，這是更好的前進方向。”
胎兒基因療法的理由很簡單：它可以在疾病造成不可逆轉甚至致命的損害之前阻止疾病。在人類中，科學家在小鼠身上靶向的遺傳性肝病，稱為 1 型遺傳性酪氨酸血癥，在出生前幾個月就開始損害肝臟。另一個理由：由於胎兒的免疫系統尚未成熟，因此與新生兒相比，它不太可能攻擊外來的 CRISPR 分子。
為了他們的研究，發表在《自然醫學》雜誌上，穆蘇努魯和他的同事們輕輕地開啟懷孕小鼠的子宮，將胎兒從羊膜囊中取出，並將 CRISPR 注射到卵黃靜脈中，卵黃靜脈靠近囊的表面並連線到肝臟。“我們想確保基因組編輯器進入肝臟，而不是其他地方，”穆蘇努魯說。然後將胎兒放回子宮，並正常出生。
科學家們沒有使用原始形式的 CRISPR（它在基因突變的地方切割 DNA 並插入替換的 A、T、C 和 G 字串），而是使用了稱為鹼基編輯的 CRISPR 形式。發明於僅兩年前的鹼基編輯將不正確的 DNA 字母或鹼基更改為正確的字母，例如將 C 更改為 T 或將 G 更改為 A。它的優點是不需要像 CRISPR 1.0 那樣切割 DNA 才能做到這一點；這些切割可能會對 CRISPR 編輯過的細胞造成遺傳破壞，其後果尚不清楚。
為了進行預演，科學家們首先製造了一種 CRISPR 鹼基編輯器，它可以將稱為 PCSK9 的基因（該基因產生一種有助於調節血液中膽固醇含量的蛋白質）變成超低膽固醇形式。當注射到小鼠胎兒體內時，鹼基編輯器按預期改變了肝細胞，而沒有影響其他器官。至關重要的是，小鼠母親沒有表現出 CRISPR 治療的影響。出生後，幼鼠的膽固醇水平極低，表明 CRISPR 鹼基編輯器發揮了作用。只有大約 15% 的幼鼠肝細胞被編輯過，但這個比例在動物成年後保持穩定。
鹼基編輯造成的遺傳破壞量很低：約為 2%，而傳統 CRISPR 的許多用途為 40%。並且“脫靶”效應的可能位點（與靶點相似的 DNA 位點，因此可能被意外編輯）沒有顯示出任何被改變的跡象。
費城科學家隨後在 1 型遺傳性酪氨酸血癥上嘗試了他們的技術。HT1 在全球每 10 萬名新生兒中就有 1 例，是由於由稱為 FAH 的基因中的幾種突變引起的。所有突變都會導致氨基酸酪氨酸（蛋白質的組成部分）的有毒分解產物積聚，並最終破壞肝臟。使用藥物尼替西農和嚴格的無酪氨酸飲食並不總是有效，結果是兒童有時會發展成致命性肝功能衰竭或肝癌。
科學家們在與致病基因相關的基因上使用了他們的鹼基編輯器。如果這個稱為 HPD 的基因被停用，那麼酪氨酸的毒性代謝物就不會到達 FAH 無法處理的地方。
將 HPD 基因中的 C 更改為 T 可以停用它。有毒分子不會在胎鼠的肝臟中積聚。沒有其他器官顯示出編輯跡象，沒有檢測到脫靶效應，並且只有 15% 的肝細胞被編輯足以治癒小鼠並使其在成年後保持治癒狀態。“我們沒有想到，但基因組編輯的小鼠比用尼替西農治療的小鼠做得更好，”穆蘇努魯說。“它們存活的時間更長，體重增加更多。”
科學家們希望研究針對其他嚴重先天性疾病的胎兒鹼基編輯。這種技術或提供整個替換基因的傳統基因療法哪種效果更好，還有待觀察。
沃丁頓說：“我認為 CRISPR 不是後者的‘替代品’，而是將成為子宮內治療遺傳疾病的‘附加工具’。”