雖然導致 COVID-19 的冠狀病毒 SARS-CoV-2 在過去兩年中已為眾人所熟知，但狂熱的研究仍在試圖解析一個揮之不去的謎題。事實上，這種已經徹底改變世界的 pandemic 病毒在進入呼吸系統後是如何侵入大腦的？找到答案非常重要，因為神經系統疾病是被稱為 “長期新冠” 的一系列症狀中最常見的症狀之一。這個謎題的核心在於，腦細胞不顯示病毒進入鼻腔和肺細胞時所利用的受體或停靠位點。
然而，SARS-CoV-2 可能已經找到了一種巧妙的變通方法。它可能完全避開附著和解鎖細胞膜所需的分子操作。相反，它使用了一種鈍器，即奈米管“橋樑”——由常見蛋白質肌動蛋白構成的圓柱體，直徑不超過幾十奈米。這些隧道奈米管跨越細胞間隙延伸，穿透鄰近細胞，為病毒顆粒提供了一條直接進入對 COVID-19 不易感組織的通道。巴黎巴斯德研究所的研究人員在一項實驗室培養皿研究中證明了奈米管介導的細胞穿越的可能性，這項研究現在需要在感染人類患者身上得到證實。如果有進一步的證據，這些發現可能解釋為什麼一些感染 COVID-19 的人會出現腦霧和其他神經系統症狀。此外，如果能夠切斷細胞間通道，可能會預防感染後的一些使人衰弱的後遺症。
巴斯德研究所的細胞生物學家 Chiara Zurzolo 說，奈米管途徑“是一種快捷方式，可以在不同器官之間快速傳播感染，無論這些器官是否容易被感染”。她領導了這項研究。“它也可能是病毒隱藏和逃避免疫反應的一種方式。”
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病毒可能能夠徵用細胞自身的奈米管，將其從其他常規任務（例如在細胞之間轉移脂質和蛋白質）中轉移出來。早期對 SARS-CoV-2 的研究表明，它可能能夠劫持類似的細胞突起。2020 年發表在Cell雜誌上的一篇論文發現，感染了新型冠狀病毒的細胞伸出觸角狀的絲狀偽足 ，病毒顆粒附著在上面。
SARS-CoV-2 通常透過將其突出的“刺突”蛋白連線到呼吸道和其他地方細胞表面的 ACE2 受體來進入細胞。Zurzolo 和她的團隊想知道，冠狀病毒是否正在使用隧道奈米管偷偷進入沒有這些受體的細胞。為了 выяснить 發生了什麼，研究人員從猴子腎臟中提取細胞，用 SARS-CoV-2 感染它們，並在實驗室培養皿中與人類神經元一起培養。
猴腎細胞通常用於模擬 COVID-19 研究中的人類呼吸道，因為這些細胞顯示 ACE2 受體。神經元來自最初從一種名為神經母細胞瘤的癌症中培養出來的細胞系。這些細胞缺乏 ACE2 受體，但在與冠狀病毒感染的腎細胞並排培養 48 小時後，其中 62.5% 感染了 SARS-CoV-2。
然後，該團隊使用尖端的顯微鏡技術對這種病毒轉移的發生方式進行了成像。透過用抗體和熒光化合物標記病毒蛋白，使其突出顯示，研究人員在連線細胞的隧道奈米管內捕獲了病毒的高解析度影像。他們可以看到病毒顆粒和小囊泡，病毒在其中複製自身。他們還檢測到病毒用於複製的細胞機制中的蛋白質。研究人員在Science Advances雜誌上報告說，成像非常詳細，甚至連賦予病毒棘狀外觀的刺突蛋白都清晰可見。一旦藏身於神經元細胞中，冠狀病毒就能夠繼續複製。
實驗還表明，感染冠狀病毒的細胞比未感染的細胞生長出更多的隧道奈米管，這表明病毒本身會刺激細胞伸出這些聯結器。SARS-CoV-2 並不是唯一以這種方式控制細胞的病原體。HIV 也利用隧道奈米管在細胞之間移動，而馬爾堡病毒會觸發絲狀偽足的生長。
“病毒非常陰險，”加州大學舊金山分校的分子生物學家 Nevan Krogan 說，他沒有參與這項新研究，但進行了 2020 年的研究，發現冠狀病毒感染後絲狀偽足會增加。“它正在用非常有限的基因[庫]操縱我們所有的過程。”
Krogan 說，細胞橋樑可能在病毒有時如何引發長期新冠中發揮作用。Zurzolo 和她的團隊懷疑，病毒透過鼻子進入，然後沿著通路到達大腦的兩個嗅球之一，嗅球包含處理氣味的組織。奈米管可能幫助病毒避開抗體，使其在體內停留更長時間。“如果你能控制負責絲狀偽足或奈米管形成的酶，這可能是一種影響長期新冠的方法，”Krogan 說。
他的研究表明，冠狀病毒會增加酶酪蛋白激酶 II 的產生，而酪蛋白激酶 II 反過來有助於構建絲狀偽足和奈米管的蛋白質骨架。臺灣生物製藥公司 Senhwa Biosciences 目前正在進行一種名為 silmitasertib 的藥物的臨床試驗，該藥物可抑制酪蛋白激酶 II，以探究其是否對 COVID-19 康復有影響。
與此同時，Zurzolo 和她的同事們現在正在努力證明他們關於 SARS-CoV-2 如何到達大腦的假設發生在實際感染中。如果他們能夠做到這一點，他們可能會更接近於弄清楚為什麼 COVID-19 會對某些人引發長期健康問題。