2020年初，當世界加速走向大流行時，進化生物學家傑西·布魯姆 (Jesse Bloom) 展望了 SARS-CoV-2 的未來。像當時許多病毒專家一樣，他預測這種新病原體不會被根除。相反，它將變成地方性流行病——繼四種“季節性”冠狀病毒之後，第五種在人類中永久存在的冠狀病毒，這四種冠狀病毒會引起相對輕微的感冒，並在人類中傳播了數十年或更長時間。
布魯姆在華盛頓州西雅圖的弗雷德·哈欽森癌症研究中心工作，他認為這些季節性冠狀病毒可能為 SARS-CoV-2 如何進化以及大流行的未來提供路線圖。但關於這些其他病毒如何繼續繁榮發展，人們知之甚少。研究最為深入的例子之一——一種名為 229E 的季節性冠狀病毒——會在人的一生中反覆感染人類。但尚不清楚這些重複感染是由於人體宿主免疫反應減弱造成的，還是病毒的變化幫助其躲避免疫。為了找出答案，布魯姆獲得了可能接觸過 229E 的人群數十年前的血液樣本，並測試了他們體內針對 229E 不同版本的抗體，這些版本可以追溯到 20 世紀 80 年代。
結果令人震驚。20 世紀 80 年代的血液樣本中含有高水平的感染阻斷抗體，可對抗 1984 年版本的 229E。但它們中和 20 世紀 90 年代版本病毒的能力要弱得多。對於 2000 年代和 2010 年代的 229E 變種，它們的效果甚至更差。20 世紀 90 年代的血液樣本也是如此：人們對最近過去的病毒具有免疫力，但對未來的病毒則沒有，這表明該病毒正在進化以逃避免疫。
布魯姆說：“現在我們已經有將近兩年的時間來觀察 SARS-CoV-2 如何進化，我認為它與 229E 有明顯的相似之處。” 奧密克戎和德爾塔等變種攜帶的突變會削弱針對過去版本 SARS-CoV-2 產生的抗體的效力。隨著地球上大部分人口透過感染、疫苗接種或兩者兼而有之而獲得對該病毒的免疫力，推動這種“抗原變化”的力量可能會越來越強。研究人員正在競相描述高度突變的奧密克戎變種。但其在南非的迅速崛起表明，它已經找到了一種躲避人類免疫的方法。
SARS-CoV-2 在未來幾個月和幾年內的進化方式將決定這場全球危機的結局——病毒是變成另一種普通感冒，還是變成更具威脅性的疾病，如流感或更糟的情況。全球疫苗接種運動已交付近 80 億劑疫苗，正在改變進化格局，目前尚不清楚病毒將如何應對這一挑戰。與此同時，隨著一些國家解除控制病毒傳播的限制，SARS-CoV-2 發生重大進化飛躍的機會也在增加。
科學家們正在尋找預測病毒下一步行動的方法，並從其他病原體中尋找線索。他們正在追蹤迄今為止出現的變種中突變的影響，同時密切關注新的突變。他們預計 SARS-CoV-2 最終將以更可預測的方式進化，並變得像其他呼吸道病毒一樣——但這種轉變何時發生，以及它可能類似於哪種感染尚不清楚。
英國愛丁堡大學的進化生物學家安德魯·蘭堡 (Andrew Rambaut) 說，研究人員正在邊做邊學。“我們沒有什麼經驗可循。”
早期的平臺期
追蹤 SARS-CoV-2 進化的科學家們正在關注病毒的兩大類變化。一類變化使其更具傳染性或傳播性，例如透過更快地複製，使其更容易透過咳嗽、打噴嚏和喘息傳播。另一類變化使其能夠克服宿主的免疫反應。當病毒首次開始在新宿主中傳播時，由於缺乏預先存在的免疫力，躲避免疫幾乎沒有好處。因此，新病毒獲得的第一批——也是最大的——收益往往來自於增強傳染性或傳播性。
倫敦帝國理工學院的病毒學家溫迪·巴克萊 (Wendy Barclay) 說：“我完全期待這種新型冠狀病毒會以有意義的方式適應人類——這可能意味著傳播性增強。”
大流行早期的基因組測序顯示，該病毒正在多樣化，並且每月大約增加兩個單字母突變。由於冠狀病毒擁有一種在其他 RNA 病毒中罕見的糾錯酶，這種變化速度約為流感的一半，HIV 的四分之一。但這些早期變化中，很少有變化似乎對 SARS-CoV-2 的行為產生任何影響，或顯示出在自然選擇下受到青睞的跡象。
一種名為 D614G 的早期突變發生在編碼病毒刺突蛋白的基因內——刺突蛋白負責識別和穿透宿主細胞——似乎略微提高了傳播性。但加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的進化生物學家莎拉·奧托 (Sarah Otto) 說，這種收益與研究人員後來在德爾塔和阿爾法變種中觀察到的傳播性飛躍相比，簡直微不足道。
奧托將病毒的進化比作在地形中行走，其中海拔越高，傳播性越強。在她看來，當 SARS-CoV-2 開始在人類中傳播時，它似乎處於一個“適應性平臺期”，周圍環繞著許多可能的進化結果。在任何給定的感染中，可能存在數千個病毒顆粒，每個顆粒都具有獨特的單字母突變，但奧托懷疑，這些突變中很少有（如果有的話）會使病毒更具傳染性。大多數變化可能都會降低傳播性。
奧托說：“如果病毒進入時處於相對較高的位置，那麼任何一步突變都會使其下降。” 攀登更高的山峰需要多種突變的組合，才能使其傳播能力獲得更顯著的提升。
達到新的高度
在 2020 年末和 2021 年初，有跡象表明 SARS-CoV-2 已經攀登了一些遙遠的山峰。英國的研究人員發現了一種名為 B.1.1.7 的變種，其刺突蛋白中含有大量突變。倫敦大學學院的計算生物學家弗朗索瓦·巴盧 (Francois Balloux) 說：“這有點不尋常，因為它似乎是憑空出現的。”
該變種（後來更名為阿爾法）的傳播速度比早期傳播的譜系快至少 50%。英國公共衛生官員將其與 2020 年 11 月全國封鎖期間英格蘭東南部病例的神秘上升聯絡起來。大約在同一時間，南非的病毒追蹤者將另一種突變負載變種 B.1.351（現在稱為貝塔）與當地的第二波感染聯絡起來。不久之後，一種高度傳播的變種（現在稱為伽馬）被追蹤到巴西的亞馬遜州。
這三種“需要關注的變種”有一些共同的突變，尤其是在刺突蛋白的關鍵區域，這些區域參與識別宿主細胞的 ACE2 受體，病毒利用這些受體進入細胞。它們還攜帶與在免疫系統受損的人群中發現的 SARS-CoV-2 突變相似或相同的突變，這些人群的感染持續了數月。這使得研究人員推測，長期感染可能使病毒能夠探索不同的突變組合，以找到成功的突變。持續數天的典型感染提供的機會較少。超級傳播事件（大量人群被感染）也可能解釋了為什麼一些變種蓬勃發展，而另一些則逐漸消失。
無論其起源如何，這三種變種似乎都比它們取代的毒株更具傳染性。但貝塔和伽馬也含有突變，這些突變削弱了先前感染或疫苗接種引發的感染阻斷“中和”抗體的效力。這增加了這樣一種可能性，即病毒開始以布魯姆對 229E 的研究預測的方式表現。
這三種變種在全球範圍內傳播，尤其是阿爾法變種，它在歐洲、北美、中東及其他地區佔據主導地位，引發了新的 COVID-19 浪潮。許多研究人員預計，阿爾法變種的後代（似乎是其中傳染性最強的）將吸收額外的突變，例如逃避免疫反應的突變，使其更加成功。紐約市洛克菲勒大學的病毒學家保羅·比尼亞茲 (Paul Bieniasz) 說：“事實絕對並非如此。德爾塔變種出乎意料地出現了。”
圖片來源：Nature doi：https://doi.org/10.1038/d41586-021-03619-8；來源：Covariants.org
德爾塔困境
德爾塔變種是在 2021 年春季襲擊印度的馬哈拉施特拉邦的猛烈 COVID-19 浪潮期間被發現的，研究人員仍在評估其對大流行的影響。一旦它抵達英國，該變種迅速傳播，流行病學家確定它比阿爾法變種的傳播性高約 60%，使其傳染性是最初傳播的 SARS-CoV-2 毒株的數倍。巴克萊說：“德爾塔有點像超級阿爾法。我認為該病毒仍在尋找適應人類宿主的解決方案。”
巴克萊實驗室和其他實驗室的研究表明，德爾塔透過提高其感染人類細胞和在人與人之間傳播的能力，在適應性方面取得了顯著的進步。與其他變種（包括阿爾法變種）相比，德爾塔在感染者的氣道中繁殖速度更快，數量更多，這可能會超過針對該病毒的初始免疫反應。
然而，研究人員預計這種收益將變得越來越小。科學家們透過一個稱為R0 的數字來衡量病毒在免疫學上幼稚的人群（即未接種疫苗且以前未接觸過該病毒的人群）中的固有傳播能力，R0 是指一個感染者平均感染的人數。自大流行開始以來，這個數字已經躍升了多達三倍。“在某個時候，我預計傳播性的增加將停止發生，”布魯姆說。“它不會變得無限傳播。” 德爾塔的R0 高於季節性冠狀病毒和流感，但仍低於脊髓灰質炎或麻疹。
其他已確立的人類病毒在過去兩年中沒有像 SARS-CoV-2 那樣在傳染性方面取得飛躍，布魯姆和其他科學家預計該病毒最終會以相同的方式表現。弗雷德·哈欽森的進化生物學家特雷弗·貝德福德 (Trevor Bedford) 說，該病毒必須平衡其在人體氣道中複製到高水平的能力，以及保持人體足夠健康以感染新宿主的需求。他說：“病毒不希望讓人臥床不起，並且病得太重以至於無法接觸到許多其他人。” 蘭堡說，病毒解決這個難題的一種方法是進化為在人體氣道中生長到較低水平，但保持感染更長時間，從而增加接觸到該病毒的新宿主數量。“最終，病毒產量與你引發免疫系統的速度之間將存在權衡。” 透過潛伏，SARS-CoV-2 可以確保其持續傳播。
如果病毒以這種方式進化，它可能會變得不那麼嚴重，但這種結果遠非確定。“有一種假設認為，傳播性更強的病毒會變得毒性更低。我不認為我們應該採取這種立場，”巴盧說。包括阿爾法、貝塔和德爾塔在內的變種都與住院和死亡率升高有關——可能是因為它們在人體氣道中生長到如此高的水平。蘭堡說，病毒進化為變得更溫和的說法“有點神話”。“現實要複雜得多。”
奧密克戎的崛起
德爾塔及其後代現在佔全球 COVID-19 病例的絕大多數。大多數研究人員預計，這些德爾塔譜系最終將戰勝最後的抵抗者。但奧密克戎破壞了這些預測。英國牛津大學病毒進化專家阿里斯·卡佐拉基斯 (Aris Katzourakis) 說：“我們很多人都預計下一個奇怪的變種將是德爾塔的後代，而這是一個有點出人意料的變數。” 波札那和南非的團隊在 11 月下旬發現了該變種——儘管研究人員表示它不太可能起源於這兩個國家中的任何一個——衛生官員已將其與南非豪登省為中心的快速增長的疫情聯絡起來。該變種在刺突蛋白中攜帶約 30 處變化，其中許多與其他需要關注的變種相同，世界各地的科學家正在努力評估其構成的威脅。
比利時魯汶天主教大學的進化生物學家和生物統計學家湯姆·文瑟勒斯 (Tom Wenseleers) 說，奧密克戎在南非病例的迅速增加表明，新變種比德爾塔具有適應性優勢。奧密克戎攜帶一些與德爾塔極高傳染性相關的突變。但文瑟勒斯說，如果傳染性增強是其快速增長的唯一原因，那將轉化為 30 多歲的R0。“這是非常難以置信的。”
相反，他和其他研究人員懷疑，奧密克戎的崛起可能主要歸因於其感染透過疫苗接種或先前感染而對德爾塔免疫的人群的能力。
科學家們對奧密克戎的描述仍然模糊不清，他們需要數週時間才能充分評估其特性。但伊利諾伊州芝加哥大學的進化生物學家莎拉·科貝 (Sarah Cobey) 說，如果該變種的傳播部分是由於其逃避免疫的能力，那麼它符合關於 SARS-CoV-2 可能如何進化的理論預測。
科貝說，隨著 SARS-CoV-2 傳染性收益開始放緩，該病毒將不得不透過克服免疫反應來維持其適應性。例如，如果一個突變或一組突變使疫苗阻斷傳播的能力減半，這可能會大大增加人群中可用的宿主數量。科貝說，很難想象未來傳染性的任何提高都能提供同樣的推動力。
倫敦衛生與熱帶醫學院的數學流行病學家亞當·庫查爾斯基 (Adam Kucharski) 說，這種向免疫逃逸進化而非傳染性收益的進化路徑在已確立的呼吸道病毒（如流感）中很常見。“病毒引起新流行病最簡單的方法是隨著時間的推移逃避免疫。這與我們在季節性冠狀病毒中看到的情況類似。”
實驗室實驗和迴圈變種的測序已經確定了刺突蛋白中的大量突變，這些突變削弱了感染和疫苗接種引發的中和抗體的效力。攜帶這些突變的變種（如貝塔）削弱了疫苗的有效性。但它們並沒有消除疫苗提供的保護，特別是針對嚴重疾病的保護。
與其他變種相比，奧密克戎包含更多這些突變，尤其是在刺突蛋白中識別宿主細胞的區域。布魯姆的初步分析表明，這些突變可能使刺突蛋白的某些部分無法被疫苗和先前感染其他毒株產生的抗體識別。但將需要實驗室實驗和流行病學研究才能充分了解這些突變的影響。
進化為逃避免疫反應（如抗體）也可能帶來一些進化成本。躲避抗體的刺突蛋白突變可能會降低病毒識別和結合宿主細胞的能力。德克薩斯大學奧斯汀分校的結構生物學家傑森·麥克萊倫 (Jason McLellan) 說，刺突蛋白的受體結合區域（中和抗體的主要目標）相對較小，並且該區域可能只能容忍如此多的變化，並且仍然可以執行其將自身附著到宿主細胞 ACE2 受體的主要工作。
反覆接觸不同版本的刺突蛋白（透過感染不同的病毒株、疫苗更新或兩者兼而有之）也可能最終建立起一道免疫屏障，SARS-CoV-2 將難以克服。克服某些人的抗體反應的突變不太可能破壞整個人群的反應，而免疫反應的另一條臂膀——T 細胞介導的免疫似乎更能抵抗病毒基因組的變化。
布魯姆說，這些限制可能會減緩 SARS-CoV-2 逃避免疫的速度，但不太可能阻止它。麥克萊倫說，有明確的證據表明，一些躲避抗體的突變不會帶來巨大的進化成本。“病毒將始終能夠突變刺突蛋白的某些部分。”
轉型中的病毒
SARS-CoV-2 如何進化以應對免疫力，對其轉變為地方性流行病毒具有影響。庫查爾斯基說，感染水平不會保持穩定的基線水平。“很多人腦海中都有一條平坦的水平線，但這並不是地方性流行感染所表現出的樣子。” 相反，該病毒很可能會引起大小不一的爆發和流行病，就像流感和大多數其他常見呼吸道感染一樣。
為了預測這些爆發會是什麼樣子，庫查爾斯基說，科學家們正在調查人群變得再次易受感染的速度有多快，以及這種情況主要是透過病毒進化、免疫反應減弱，還是通過出生沒有病毒免疫力的新生兒而發生的。“我的感覺是，開啟先前暴露人群中一定比例人群以進行再次感染的小變化可能是最可能的進化軌跡，”蘭堡說。
SARS-CoV-2 最有希望——但也可能最不可能——的未來是遵循麻疹的道路。感染或疫苗接種提供終身保護，病毒主要根據新生兒的出生而傳播。“即使像麻疹這樣的病毒，基本上沒有能力進化以逃避免疫，仍然存在，”布魯姆說。
SARS-CoV-2 更可能但仍相對有希望的相似之處是一種稱為呼吸道合胞病毒 (RSV) 的病原體。大多數人在生命的前兩年被感染。RSV 是嬰兒住院的主要原因，但大多數兒童病例症狀輕微。免疫力減弱和病毒進化共同作用，使新的 RSV 毒株每年席捲全球，感染大量成人，但由於兒童時期接觸過，症狀輕微。蘭堡說，如果 SARS-CoV-2 遵循這條道路——並在疫苗的幫助下提供對嚴重疾病的強大保護——“它基本上會變成一種兒童病毒”。
流感提供了另一種情景——實際上是兩種。甲型流感病毒每年都會引發全球季節性流感流行，其特點是能夠逃避過去毒株引發的免疫力的新變種快速進化和傳播。結果是季節性流行病，主要由成人傳播推動，成人仍可能出現嚴重症狀。流感疫苗可以減輕疾病的嚴重程度並減緩傳播，但甲型流感的快速進化意味著疫苗並不總是與流行的毒株很好地匹配。
但如果 SARS-CoV-2 進化為逃避免疫的速度較慢，它可能會變得類似於乙型流感。與甲型流感相比，乙型流感的變化速度較慢，這意味著其傳播主要由兒童感染推動，兒童的免疫力不如成人。
SARS-CoV-2 響應免疫力進化的速度也將決定疫苗是否需要更新以及更新頻率。貝德福德說，目前的疫苗可能在某個時候需要更新。在他的團隊 9 月份釋出的一份預印本中，他們發現有跡象表明 SARS-CoV-2 的進化速度遠快於季節性冠狀病毒，甚至超過了甲型流感，甲型流感的主要流行形式稱為 H3N2。貝德福德預計 SARS-CoV-2 最終會減速至更穩定的變化狀態。“無論是像 H3N2 那樣，你需要每隔一兩年更新一次疫苗，還是你需要每五年更新一次疫苗，或者更糟的情況，我不太清楚，”他說。
蘭堡和其他人說，儘管包括 229E 等季節性冠狀病毒在內的其他呼吸道病毒為 SARS-CoV-2 提供了幾種潛在的未來，但該病毒可能會朝著完全不同的方向發展。德爾塔變種的極高傳播以及奧密克戎的崛起——在低收入國家疫苗推廣不公平以及美國和英國等一些富裕國家控制措施極少的情況下，SARS-CoV-2 為進一步令人驚訝的進化飛躍提供了肥沃的土壤。
例如，英國政府科學諮詢小組在 7 月份準備的一份檔案中提出了 SARS-CoV-2 可能透過與其他冠狀病毒重組而變得更嚴重或逃避當前疫苗的可能性。在水貂或白尾鹿等動物宿主中的持續傳播，為免疫逃逸或嚴重程度加劇等令人驚訝的變化帶來了更多可能性。
SARS-CoV-2 的未來可能仍然掌握在人類手中。在疫苗仍然非常有效的情況下，儘可能多地接種疫苗可以阻止病毒解鎖驅動新浪潮的變化。蘭堡說：“病毒可能朝多個方向發展，而且病毒尚未做出承諾。”
本文經許可轉載，並於 2021 年 12 月 7 日首次發表。