輝瑞執行長阿爾伯特·布林拉在六月份做出了大膽的承諾。在英國聖艾夫斯舉行的 G7 峰會會議前夕，布林拉與美國總統喬·拜登並肩站在新聞釋出會上，他說，如果需要新的 COVID-19 疫苗，他的公司可以在 100 天內準備好。
他所指的需求是可能出現的“逃逸變異株”——一種主要的 SARS-CoV-2 毒株，它可以逃避透過疫苗和先前感染建立起來的初步免疫力。 尚未發現此類毒株，但輝瑞和其他領先的 COVID-19 疫苗製造商正在為這種情況做準備。
在創紀錄的時間內，要做到足夠敏捷，以設計和測試針對未知病毒株的更新疫苗，需要做些什麼？自然雜誌與三家 COVID-19 疫苗製造商——輝瑞、Moderna 和阿斯利康——進行了交談，以瞭解他們究竟是如何準備的。
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彩排
在過去的幾個月中，所有三家公司都透過對已知的 SARS-CoV-2 變異株進行練習來進行彩排。 這包括更新其疫苗以匹配 Beta 和 Delta 等變異株，在臨床研究中對其進行測試，調整其內部工作流程並與監管機構協調。 他們的目標是從這些熱身試驗中學習並消除流程中的缺陷，以便他們能夠在真正的逃逸變異株出現時迅速行動。
紐約市洛克菲勒大學的病毒學家保羅·比尼亞茲說：“在某些時候，如果疫苗是維持人群免疫力的方式，我們將不可避免地面臨制造變異株疫苗的情況——但我們還沒有到可以自信地預測病毒演變的地步。” “使用現有變異株進行練習似乎是一種合理的方法。”
第一代 COVID-19 疫苗似乎能夠抵禦 Delta 和其他已知變異株，至少在預防重症和住院方面。 輝瑞、Moderna 和阿斯利康表示，他們的疫苗基於最初在中國武漢首次檢測到的原始 SARS-CoV-2 毒株，仍然可以為所有已知變異株提供最佳保護。 範德比爾特大學醫學中心範德比爾特疫苗研究專案的科學主任凱瑟琳·愛德華茲在田納西州納什維爾表示：“目前真的沒有必要製造一種更有效的新疫苗，因為舊疫苗看起來對 Delta 變異株非常有效。”
如果出現逃逸變異株，RNA 疫苗製造商（如輝瑞和 Moderna）可能會在幾天內設計和合成針對它的初始原型疫苗。 病毒載體疫苗（如阿斯利康的疫苗）可能會緊隨其後。 製造 RNA 疫苗通常涉及生成新的基因序列並將其封裝在脂肪物質（如脂質）中。 病毒載體疫苗的生成方法是將關鍵基因序列插入無害的載體病毒中，在生物反應器中培養大量病毒，然後對其進行純化。
但是在這些疫苗可以部署之前，它們必須在人體上進行測試，這需要時間。 因此，製藥公司正在進行演練。 輝瑞及其合作伙伴 BioNTech（位於德國美因茨）正在一項隨機、安慰劑對照的臨床試驗中測試 Beta 特異性 RNA 疫苗，參與者多達 930 人。 8 月，這些公司開始了一項針對 Delta 和 Alpha 變異株的多價疫苗的試驗。
輝瑞公司（位於紐約市）病毒疫苗和 mRNA 部門副總裁兼首席科學官菲利普·多米策爾說：“我們這樣做並不是因為我們真的認為我們需要針對這些毒株的新疫苗。” “我們想練習執行毒株變更的各個方面——臨床前研究、製造、臨床測試和監管提交——以便如果我們確實看到一種真正逃避疫苗免疫力的變異株出現，我們就可以快速行動。” 多米策爾說，輝瑞目前沒有計劃向公眾部署其 Beta 或 Delta 疫苗。
Moderna 公司（位於馬薩諸塞州劍橋市）正在招募 300-500 名參與者佇列，以測試針對 Beta、Delta 以及 Beta 和原始毒株組合的新 RNA 疫苗。 該公司還計劃測試一種 Beta-Delta 多價疫苗。 Moderna 公司傳染病研究高階副總裁兼負責人傑奎琳·米勒說，目的是向美國食品和藥物管理局提交測試案例，並“建立一個未來可以更快地實現這一目標的流程”。
Beta 是一個特別關注的焦點，因為它攜帶的突變使其比任何其他已知變異株都更能抵抗人體接種疫苗後產生的抗體中和作用。 米勒說：“如果未來有另一種毒株進化出這些突變，我們可以利用我們已經從研究 Beta 變異株中學到的東西。”
阿斯利康公司（位於英國劍橋）已開始對 Beta 特異性病毒載體疫苗進行一項大型研究。 該研究於 6 月啟動，正在招募 2,800 多名參與者，其中許多人已經接種了信使 RNA 疫苗或阿斯利康的第一代病毒載體疫苗。 阿斯利康生物製藥研發執行副總裁梅內·潘加洛斯說：“我們肯定在用這個疫苗進行練習，但我們也在開發它，如果成功，我們將準備好使用它。”
真實世界的有效性
確定變異株疫苗的真實功效將很困難。 在 COVID-19 疫苗試驗完善的地區，可能很難找到尚未接種疫苗但願意參加新疫苗實驗性試驗的志願者。 考慮到有效的疫苗已經可用，為隨機對照試驗招募安慰劑組也可能存在倫理問題。
馬修·赫本說：“如果我們不打算進行隨機對照試驗來評估功效，那麼一種替代方法是進行免疫原性研究，再加上真正可靠、設計良好的真實世界有效性研究。” 他直到 8 月份還是美國政府對策加速小組（前身為“曲速行動”）的 COVID-19 疫苗開發主管，現在是白宮科技政策辦公室的特別顧問。
免疫原性研究將測量變異株疫苗引發的免疫反應——例如，抗體或 B 細胞水平的增加——並將這些反應與第一代疫苗的效果進行比較。 這似乎是一些疫苗製造商的發展方向：根據歐洲監管機構的指導，阿斯利康將在其 Beta 疫苗試驗中使用這種方法。
Moderna 也在關注免疫原性資料，並與南加州的一個醫院系統合作，收集有關疫苗有效性的真實世界資料。 在這些觀察性研究中，參與者可以選擇是否接種疫苗，研究人員監測這兩個組，以瞭解他們的狀況。 米勒承認，此類研究“並不完美”，因為這兩個組可能有不同的行為和風險因素。
公共衛生部門將如何確定變異株已經逃逸——因此世界需要一種新的 COVID-19 疫苗——目前尚不清楚。 潘加洛斯提供了一種衡量方法：“如果我們開始看到許多接種過疫苗的人住院，那麼我們就遇到了問題，”他說。 “但現在，我們還遠未達到那種程度。”
世界衛生組織有一套嚴格的流程，用於確定何時以及如何更改流感疫苗以匹配新出現的毒株。 這些決定部分基於長期監測和免疫病毒演變的歷史。 赫本說：“COVID 並沒有這種流程。”
米勒希望，更新 COVID-19 疫苗的流程最終將變得像更換流感疫苗一樣簡化，流感疫苗通常不需要太多臨床研究。 她補充說，由於 RNA 疫苗的生產速度比傳統疫苗更快，“我們的想法是使這種轉換比我們更換流感疫苗的速度更快。”
本文經許可轉載，並於 2021 年 10 月 20 日首次發表。