下一波疫苗開發者開始引入新技術來應對快速傳播的變異株，並且他們正在與弱勢的中低收入國家（LMIC）的生產商和機構而非熟悉的 COVID-19 疫苗製造商達成協議。技術流動並非完全單向。印度海德拉巴的 Bharat Biotech 最近報告稱，其疫苗 Covaxin 的 3 期試驗中期讀數顯示有效率為 81%，該公司已與一家名為 Ocugen 的公司合作，作為其在美國的開發和商業合作伙伴。
幾種 SARS-CoV-2 變異株的出現引起了人們對疫苗效力受損的擔憂，但許多疫苗開發者已經預料到了這個問題。“這種情況對我們來說真的沒什麼意外，”比利時尼爾市 eTheRNA Immunotherapies 的執行長 Steven Powell 說。“我們的初衷一直是創造一種具有交叉毒株保護作用的疫苗，”他說。eTheRNA 和其他疫苗開發者正在採取幾種不同的途徑和方式來構建一系列提供廣泛保護的選擇：從基於基因重程式設計的減毒活疫苗到口服疫苗、鼻內疫苗、自擴增 RNA 疫苗和計算機設計的病毒樣顆粒 (VLP)，以及肽疫苗和 RNA 疫苗，這些疫苗旨在提供針對不同 SARS-CoV-2 毒株的保護。
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開發活動的規模也引人注目。米爾肯研究所的疫苗追蹤器（不包括那些已經獲得授權的疫苗）列出了七個臨床階段的 DNA 疫苗專案、11 個滅活病毒疫苗、一個減毒活病毒疫苗、八個非複製型病毒載體、五個複製型病毒載體、19 個亞單位（病毒的一部分）疫苗、五個 mRNA 疫苗和兩個基於 VLP 的疫苗。這些專案的地域分佈也很廣。
“我們特別關注的一個特點是熱穩定性，”總部位於奧斯陸的流行病防範創新聯盟 CEPI 的疫苗研發專案和技術主管 Nick Jackson 說，CEPI 已與世界衛生組織和 GAVI 共同建立了 COVAX 機制，向低收入和中等收入國家提供疫苗。“其他可能更容易在低收入和中等收入國家提供的疫苗型別是那些可以自我管理或更容易給藥的疫苗——例如，鼻腔噴霧劑或藥丸形式。這將意味著疫苗可以更容易地運送到偏遠地區，並減少對醫療保健場所和人員的依賴。”無人機技術也正在被部署以加速向偏遠地區的分發——在迦納，將透過 Zipline（一家醫療無人機交付公司）、UPS 基金會和該國政府之間的合作，以這種方式交付 250 萬劑疫苗。
甚至在疫情到來之前，總部位於德國圖賓根的 CureVac 和 CEPI 就在共同開發行動式 mRNA 列印技術，該技術可以在當地環境中快速生產數十萬劑疫苗。“我們去年制定了‘第二波’產品組合，”Jackson 說。Jackson 說，這仍然處於原型階段。“這確實是 mRNA 未來在全球產生影響的關鍵。”CEPI 還在與 GreenLight Biosciences 進行“積極討論”，後者開發了一種低成本的無細胞 mRNA 生產方法，該方法依賴於從酵母生物質中收穫核苷酸。
與此同時，新的製造合作伙伴關係，例如總部位於瑞士巴塞爾的諾華製藥公司和 CureVac 之間以及默克公司和強生公司之間的合作，將為全球供應增加急需的生產能力。
新的變異株已經迫使疫苗開發者重新調整工具。阿斯利康的編碼 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白的黑猩猩腺病毒載體疫苗在南非的一項效力試驗中似乎受到了嚴重損害，這促使該國當局停止了其推廣。根據最近的一項獨立研究，諾瓦瓦克斯基於皂苷（Matrix-M）佐劑的 S 蛋白奈米顆粒疫苗 NVX-CoV2373 也受到了損害，儘管程度不如前者。輝瑞/BioNtech 和莫德納疫苗也顯示出針對首次在巴西和日本發現的 B.1.1.28 變異株的中和活性大幅喪失。
儘管這些公司堅持認為他們各自的改良 mRNA 疫苗仍然可以為變異株提供足夠的保護，但他們正在開發針對首次在南非發現的 B.1.351 變異株的加強針。輝瑞和 BioNtech 也在一項新的研究中評估第三針的效果，該研究將招募來自他們最初的 1 期試驗的志願者。CureVac 和總部位於倫敦的葛蘭素史克也披露了共同開發一種 mRNA 疫苗的計劃，該疫苗可預防多種病毒變異株。
未來可能會出現更多新的病毒變異株，這對疫苗開發者來說意味著擴大他們針對的病毒表位（免疫細胞識別的部分）的範圍。第一波疫苗集中在 S 蛋白上，產生識別蛋白質中稱為受體結合域 (RBD) 的部分的抗體和 T 細胞，以防止病毒進入宿主細胞。下一代疫苗將需要誘導能夠跨毒株提供保護的免疫力，並擴大靶向病毒抗原，即引發免疫反應的病毒部分。為此，疫苗需要靶向病毒上高度保守的 T 細胞表位和引發廣泛中和抗體反應的表位。其他潛在的調整可能確保疫苗刺激粘膜免疫、單劑量保護或在室溫下保持穩定。
未來可能會出現更多新的病毒變異株，這對疫苗開發者來說意味著擴大他們針對的病毒表位（附著位點）的範圍。第一波疫苗集中在 S 蛋白上，產生識別蛋白質中稱為受體結合域 (RBD) 的部分的抗體和 T 細胞，以防止病毒進入宿主細胞。下一代疫苗將需要產生能夠跨毒株提供保護的免疫力，並擴大相關的病毒抗原，即引發免疫反應的病毒部分。為此，疫苗需要靶向病毒上高度保守的 T 細胞表位和引發廣泛中和抗體反應的表位。其他潛在的調整可能確保疫苗刺激粘膜免疫、單劑量保護或在室溫下保持穩定。
其中一些方法現在已進入臨床。世界產量最大的疫苗製造商印度血清研究所正在進行一項 1/2 期試驗，該試驗使用從英國牛津的 SpyBiotech 獲得許可的 VLP 技術進行抗原遞送方法，開發 COVID-19 疫苗。它結合了乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)（攜帶所需的有效載荷）和蛋白質結合技術，將刺突蛋白呈遞給免疫系統。
HBsAg 自發形成 VLP，這是一種可以附著任何蛋白質抗原的結構。該技術由 SpyBiotech 聯合創始人 Mark Howarth 在牛津大學開發，工程師化了一種蛋白質的一部分，該蛋白質幫助
“從頭開始製造 VLP……確實需要時間，”SpyBiotech 聯合創始人、執行長兼首席科學官 Sumi Biswas 說。但該平臺現在已經到位，初步臨床資料即將公佈。“對於下一次大流行，您不必再次製造 VLP。”
另一種基於華盛頓大學蛋白質設計研究所 (IPD) 開發的計算機設計的蛋白質奈米顆粒的 VLP 技術正在早期試驗中，該試驗由韓國城南市的 SK Bioscience 和 CEPI 合作進行，他們擁有該技術在非西方市場開發 COVID-19 疫苗的權利。他們的 COVID-19 疫苗 GBP-510 包含兩種蛋白質成分：一種蛋白質與刺突蛋白融合，另一種蛋白質與第一種蛋白質結合時會自發形成 VLP 結構。“它可以以非常受控的方式完成，這對於疫苗的重現性非常重要，”CEPI 的 Jackson 說。單個顆粒可以容納 60 個靶抗原複製。小鼠資料表明，即使在低劑量下，該結構也具有高度免疫原性——能夠產生免疫反應。“我們認為，VLP 的中和滴度本質上優於可溶性蛋白質方法，”Icosavax 的執行長 Adam Simpson 說，該公司正在為包括 COVID-19 在內的多種適應症開發 VLP 平臺。“這些顆粒的尺寸非常適合免疫細胞運輸到淋巴結。”
加州理工學院的 Pamela Bjorkman 領導的一個小組報告了有希望的免疫原性資料，該資料採用 SpyCatcher/SpyTag 系統來修飾帶有多種抗原的蛋白質奈米顆粒。這些結構包含來自各種人類和動物冠狀病毒的四到八種不同刺突蛋白 RBD 的多個副本，在小鼠中引發了免疫反應，甚至對顆粒中未代表的毒株也提供了保護。其效果遠強於用單一抗原或人類康復血漿進行免疫後的效果。“這並不令人驚訝，但它的確效果非常好，”加州理工學院博士生 Alex Cohen 說，他是該論文的第一作者。
該小組現在已開始測試其針對 B.1.351 lineage 毒株的構建體。“從我們的初步資料來看，我們的構建體似乎沒有下降很多，”Bjorkman 說。“下一步將是保護研究。”來自非人靈長類動物的資料將使該小組能夠根據現有疫苗對他們的構建體進行基準測試。這項工作即將透過與美國國家過敏症和傳染病研究所的 Malcom Martin 的合作開始進行。Bjorkman 說，如果這種方法確實產生了有效的疫苗，那麼與當前蛋白質亞單位疫苗的生產相比，其生產將是“微不足道的”。
與 VLP 一樣，減毒活疫苗通常具有高度免疫原性。更重要的是，由於所有病毒抗原都存在，因此它們預計也會引發類似於對抗感染的免疫反應。印度血清研究所也處於這種方法的最前沿，透過與 Codagenix 的合作推進減毒活 COVID-19 疫苗，Codagenix 開發了削弱病毒複製的技術。對於其 SARS-CoV-2 疫苗 COVI-VAC，Codagenix 在編碼病毒刺突蛋白的基因中引入了 283 個沉默突變。“我們的平臺是一種演算法——它不是載體病毒，也不是 VLP，”執行長兼聯合創始人 Robert Coleman 說。COVI-VAC 目前處於 1 期試驗階段，以單劑量、無針鼻內疫苗形式給藥，並且可以大規模輕鬆生產。儘管有效劑量尚未確定，但 Coleman 估計它可以產生“每毫升約 50 劑”。
Meissa Vaccines 採用類似的方法，使用呼吸道合胞病毒 (RSV) 而不是 SARS-CoV-2 本身作為載體，將 SARS-CoV-2 刺突蛋白呈遞給免疫系統。其候選疫苗也以單劑量鼻內給藥，旨在引發粘膜和全身反應。“我們有可能阻止傳播，並且，我想說，成為終局的一部分，”執行長兼創始人 Marty Moore 說。一項 1 期研究預計很快開始進行。一種類似的用於預防 RSV 感染的構建體已經完成了兩項 1 期研究。“這種疫苗真正獨特之處在於其安全性非常高，”他說。製造成本也很低。“我們說的是每劑幾美分，”他說。
片劑形式的疫苗將大大緩解生產和分銷挑戰，尤其是在資源匱乏的環境中。Vaxart 是首批將口服 COVID-19 疫苗推進臨床的公司之一。“製造疫苗只是問題的一部分，”首席科學官兼創始人 Sean Tucker 說。“限制速度的步驟將是您能多快將其放入人們的胳膊中。”初步 1 期資料表明，Vaxart 的疫苗（由編碼 SARS-CoV-2 刺突蛋白和核衣殼蛋白的工程腺病毒組成）引發了強烈的 T 細胞反應，這可能提供長期保護。然而，該疫苗在產生全身抗體反應方面的效果較差。
引發強烈的 T 細胞反應也是英國牛津的 Emergex 的重點。他們的方法基於一個艱苦的過程，即識別早期 T 細胞反應的靶標病毒表位。“康復血液中的 T 細胞反應與您用來擺脫 COVID-19 的 T 細胞反應不同，”執行長兼聯合創始人 Thomas Rademacher 說。Emergex 正在開發一種合成肽基疫苗，旨在產生識別感染週期早期產生的病毒肽的 T 細胞。該公司計劃在美國、歐洲和巴西開始臨床試驗，在巴西，它與里約熱內盧的奧斯瓦爾多·克魯斯基金會（一家歷史悠久的疫苗研究所）建立了合作伙伴關係。
鑑於當前疫苗針對主要流行毒株和新興變異株提供的保護水平尚不確定，下一代 COVID-19 疫苗的管線是否是必需的，目前尚不清楚。那些免疫計劃最先進的國家提供的真實世界資料將有助於消除一些不確定性。與此同時，為這些專案持續提供資金對於將最有希望的技術置於更堅實的基礎上至關重要。mRNA 疫苗的巨大成功建立在數十年的投資基礎上——但結束這場破壞性極大的大流行的解決方案可能需要更廣泛的不同疫苗平臺，這些平臺可以中和廣泛的病毒變異株，並在全球各地能力不同的國家發揮作用。