帕特里克·桑頓是得克薩斯州休斯頓市一位 40 歲的數學老師，他依靠自己的聲音與高中生清晰地交流。因此，當他開始感覺自己從新冠中康復時，他很高興在一個月失聲後找回了自己的聲音。桑頓在 8 月中旬生病，症狀與中度病例的典型症狀相似：喉嚨痛、頭痛、呼吸困難。到 9 月底，“我或多或少認為自己正在康復和痊癒，”桑頓說。“但在 9 月 25 日，我睡了個午覺，然後我媽媽打來了電話。”兩人通話時，桑頓的母親說很高興他的聲音恢復了。然而，有些不對勁。
“我意識到有些詞在我的嘴裡感覺不對勁，你知道嗎？”他說。它們感覺亂糟糟的，卡在裡面。桑頓突然患上了嚴重的口吃，這在他一生中是第一次。“我找回了我的聲音，但它弄壞了我的嘴，”他說。在講述了整個故事幾分鐘後，桑頓筋疲力盡地嘆了口氣。想到帶著口吃回去教書，“那太可怕了，”他說。
到了 11 月，桑頓仍然在低能量、胸痛和頭痛中掙扎。而且“有時我的心率會突然決定我們正在被老虎追趕，不知從哪裡冒出來，”他補充道。桑頓說，到那時，他的口吃只會變得更糟，他擔心這反映了他大腦中某種更隱伏的疾病，儘管醫生堅稱這種言語障礙僅僅是壓力的產物。
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越來越多的證據警告說，當新型冠狀病毒或 SARS-CoV-2 從體內清除後，疫情的後遺症不一定會消失。在數百萬從 COVID-19 呼吸系統併發症中倖存下來的人中，許多人即使在輕症病例之後，仍然帶著揮之不去的症狀生活。神經系統症狀，從疲勞到腦霧到嗅覺喪失，在病毒從體內消失後仍然存在。
早期對英國 153 名 COVID-19 患者的調查和最近對義大利住院患者的預印本研究都發現，約有三分之一的人患有某種神經系統症狀。其他估計甚至更高。“COVID 的[神經系統]表現形式非常廣泛，”倫敦國王學院的神經精神病學家、英國研究的合著者托馬斯·波拉克說。“有些是完全毀滅性的，如中風或腦炎，有些則更為微妙。”越來越常見的症狀包括疲勞和記憶力問題，有時還會出現新的精神錯亂或躁狂病例。
一些 COVID 後遺症的神經系統表現，如口吃，比其他症狀更奇怪。但休斯頓的桑頓並不是唯一受折磨的人。密歇根大學的神經科學家 Soo-Eun Chang 是少數研究口吃的研究人員之一。“雖然壓力和焦慮不是口吃的原因，但它們確實會加劇口吃，”Chang 說，這對桑頓來說也是如此。但她說，這種疾病的根源在於大腦的複雜迴路，這些迴路協調人類言語所需的數百萬個神經元連線。
雖然大多數人在兩歲左右學習說話時會出現這種言語障礙，但神經性口吃可能在腦外傷（如受傷）後出現。Chang 說，她在臨床實踐中的同事報告說，在大流行期間，口吃病例有所增加——主要是在那些現有口吃惡化或兒童期口吃復發的人中。*
她說，感染病毒可能會導致擾亂言語的狀況。“言語是人類執行的更復雜的運動行為之一，”Chang 說。“字面上涉及 100 塊肌肉，它們必須在毫秒級時間尺度上協調，所以這是一項了不起的壯舉。這取決於功能良好的大腦。”COVID 的炎症反應可能會破壞這些迴路的效率。“對突觸連線的免疫介導攻擊可能導致大腦功能的改變，”她說。
SARS-CoV-2 可以進入人腦的想法主要得到屍檢研究的支援，例如柏林夏裡特醫學院的神經病理學家弗蘭克·海普納和他的同事的一項研究。研究人員在大腦的特定區域發現了病毒的證據，可能靠近入口部位。一個入口可能是鼻腔內膜，即嗅覺黏膜，它與神經元細胞密切接觸，可能提供通往大腦的途徑。“我們從該區域開始，然後物理映射了[一條穿過]區域的通路，一直到嗅球，再到腦幹核，”海普納說。研究人員在那些遙遠的腦幹區域發現了病毒蛋白的證據，但在大腦的其他區域沒有發現。“這告訴我們，或者說很可能，病毒沿著嗅神經的黏膜途徑作為進入埠，”海普納補充道。
他們還在三叉神經中看到了病毒顆粒，三叉神經是將頭痛疼痛傳遞到大腦的感覺神經。海普納說，他的團隊還發現了病毒可能透過血管進入大腦的跡象。但屍檢是在重症患者身上進行的，病毒是否會進入輕症患者的大腦尚不確定。對於大多數人來說，COVID 引起的症狀可能是免疫系統活動的結果。“病毒從肺部清除，但免疫系統被觸發並做著有害的事情，”海普納說。“中樞神經系統也可能是如此。這是一個合理的推測。它可以很好地解釋長期 COVID 症狀，如慢性疲勞和注意力不集中。”
華盛頓州退伍軍人事務部普吉特海灣醫療保健系統和華盛頓大學醫學院研究血腦屏障 (BBB) 的威廉·班克斯說，“病毒不必進入大腦就能擾亂功能。我們知道會發生一場巨大的細胞因子風暴，”這意味著嚴重病例中免疫細胞釋放炎症訊號。然而，即使是輕症病例也會引發細胞因子釋放。班克斯說，眾所周知，“細胞因子可以穿過血腦屏障並引起類似抑鬱症的症狀。”研究人員將這些症狀——包括對生活失去興趣、渴望休息和睡眠增加以及認知障礙——稱為“疾病行為”，這通常伴隨流感或感冒。如果感染過後細胞因子繼續釋放，這些症狀可能會拖延下去。
另一種可能性是，病毒本身沒有穿過 BBB，但病毒蛋白，可能是從垂死的病毒中脫落的病毒蛋白，可能會這樣做。班克斯和他的同事在最近發表在《自然·神經科學》雜誌上的一篇論文中證明了這一點。他們給小鼠注射了 S1，它是 SARS-CoV-2“刺突”蛋白的一半，發現它很容易穿過 BBB。與班克斯在 VA 普吉特海灣和華盛頓大學醫學院共事的米歇爾·埃裡克森說，這項工作“至少在小鼠身上，增加了一條定義的途徑，透過該途徑病毒可以在沒有炎症的情況下進入大腦，”當血腦屏障可能滲漏時。“我們看到刺突蛋白可以進入完整的 BBB，”她補充道。“通常，滲透幾乎完全是由於 BBB 破壞造成的。但在這裡，它只是輕微破壞，這讓我們非常驚訝。”
結果暗示，不僅 S1 蛋白，而且病毒本身也可能穿過 BBB。病毒蛋白可能透過與神經元和其他關鍵腦細胞上的蛋白質結合而造成損害。“我們知道這些結合蛋白具有很強的神經毒性；它們會誘發壓力，”班克斯說。任何病毒物質的存在都可能“激發免疫系統”。
還有另一種可能性：病毒可能導致免疫系統產生有害的自身抗體。這些蛋白質不僅與病毒結合，還與體內其他蛋白質結合，直接破壞它們的功能或觸發對細胞的免疫攻擊。“COVID 會嚴重破壞免疫系統，”神經精神病學家波拉克說。“各種炎症介質會大量湧現。”一些早期證據表明，抗 SARS-CoV-2 抗體可能對大腦和身體組織產生反應，他說，這可能發生在神經元上。
自身抗體是最近描述的神經系統疾病（稱為抗 NMDA 受體腦炎）的罪魁禍首，這種疾病可引起疲勞、腦霧，甚至精神錯亂和昏迷。免疫系統蛋白質與對神經元訊號傳導至關重要的 NMDA 受體結合。“與神經元蛋白結合往往會破壞突觸功能，就像抗 NMDA 受體抗體的情況一樣，”波拉克說。“這會導致訊號傳導功能障礙，資訊處理失靈。”
自身抗體假說仍需進一步研究。“這可能是最投機性的，也是我們知之甚少的，”班克斯說。 疲勞、腦霧和其他症狀可能源於多種不同的免疫介導機制。但研究人員一致認為，大腦訊號從神經元傳遞到神經元的突觸可能受到破壞。“我們距離確切瞭解這些模糊的反應是如何產生的還很遙遠，”波拉克說。“但總的原則是，如果你在系統或大腦中製造擾動，你就會影響它的計算能力。”
斯坦福大學託尼·韋斯-科雷實驗室的安德魯·楊最近的預印本工作也暗示，大腦在 COVID-19 後會發生廣泛的變化，這可能導致神經系統症狀。楊和他的同事發現，在死於該疾病的患者的大腦細胞中，基因開關的模式發生了改變。在神經元和其他腦細胞——神經膠質細胞和稱為小膠質細胞的免疫細胞——中觀察到了這些差異。基因啟用模式與在死於流感或非病毒原因的人中觀察到的模式不同。
楊的團隊檢查了皮層的一個區域，發現皮層第 2/3 層特定區域的神經元發生了顯著的基因表達變化。這些神經元最近被認為在人類思維所需的複雜處理中起著關鍵作用，因此它們活動的破壞可能導致精神模糊。
研究人員在皮層中看到的基因變化模式反映了精神疾病（如精神分裂症和抑鬱症）中繪製的基因通路。此外，楊還發現了小膠質細胞中的基因表達變化，小膠質細胞會清除廢物併吞噬死亡細胞，這一過程稱為吞噬作用。如果細胞正在死亡，甚至在細胞承受壓力時，小膠質細胞可以消耗或吞噬神經元胞體和突觸，從而重塑神經迴路。神經元通常不會再生，因此認知功能可能會受損。
不僅神經系統症狀困擾著患者。更常見的精神疾病也在影響著 COVID 患者。《柳葉刀精神病學》雜誌上發表的一項研究表明，患上該疾病導致焦慮、抑鬱和睡眠障礙的風險更高。牛津大學的保羅·哈里森和他的同事篩選了近 7000 萬美國人的電子健康記錄，並確定了 62,000 多名被診斷出患有 COVID-19 的人。哈里森說，在確診後的三個月裡，“我們發現，與其他健康狀況相比，COVID 與常見精神疾病診斷的發生率大約高出兩倍。”
為什麼 COVID 會增加患精神疾病的風險尚不清楚。但哈里森說，病毒本身可能沒有直接責任。他指出了患上可能致命疾病的心理後果，這種疾病可能會阻止你從醫院回到家人身邊。“與診斷相關的所有型別的急性壓力都存在，”他說。“我認為這些因素將是我們觀察到的關聯的最重要解釋。”不過，哈里森補充說，病毒引發的免疫反應也可能對大腦產生影響，從而可能引發精神症狀。他正在進行一項研究，以調查 COVID-19 的長期心理健康影響，包括腦霧和疲勞等症狀。
COVID 的後遺症無疑將持續存在。雖然到 12 月桑頓仍在掙扎，但他的口吃和精力水平有所提高，並且他已經重返教學崗位。“孩子們在這方面做得非常好，”他說。“這是一條坎坷的道路，但曙光就在前方。”
班克斯說，儘管如此，持久的影響可能意味著不僅會給少數人帶來令人煩惱的症狀，還會帶來公共精神健康危機。“最終結果可能是——儘管死亡率非常可怕，可能有千分之一的美國人死亡——但最終，可能會有高達十分之一的人受到這種後遺症的影響，”他補充道。“這可能根植於神經免疫。”
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*編者注（2021 年 1 月 22 日）：這句話在釋出後進行了編輯，以更正對 Soo-Eun Chang 關於口吃病例增加的評論的描述。