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當嬰兒在子宮內生長時，他們的大腦並非像掉入水中的脫水海綿那樣簡單地膨脹。早期大腦發育是一個精細的過程。每分鐘大約有 25 萬個神經元萌發，像許多小學生在鈴聲響起時 rush 到座位上一樣彼此扭動。每個神經元在一端長出一個長根，在另一端長出一簇分支，將自己連線到附近和遠處的其他細胞。到妊娠中期結束時，嬰兒大腦中的神經元已經形成了數萬億個連線，其中許多連線將無法存活到成年——最少使用的路徑最終會萎縮。
有時，發育中的大腦會出錯，導致“神經發育障礙”，例如自閉症。但究竟為什麼或早期細胞錯誤如何導致自閉症，醫學界一直未能解答。現在，加州大學聖地亞哥分校的Eric Courchesne認為他已將非典型的基因活動與自閉症大腦的過度生長聯絡起來。藉助新資料，他已開始追蹤他認為定義自閉症的一系列基因和細胞變化。儘管對 Courchesne 的工作很感興趣，但其他研究人員警告說，爆炸性的神經元生長不一定是所有自閉症大腦的決定性特徵。
自 1998 年以來，Courchesne 一直在研究自閉症大腦中不尋常的結構特徵。他的研究表明，在子宮內時，自閉症大腦會萌生過多的神經元，並在生命的前五年中繼續膨脹，因為所有這些額外的神經元都會變大並形成連線。 Courchesne 還發現，在四歲或五歲之後，自閉症大腦實際上開始失去神經連線，速度比典型大腦更快。
在 2011 年 11 月發表於 JAMA，《美國醫學會雜誌》上的一項研究中，Courchesne 報告稱，自閉症兒童的前額葉皮層 (PFC) 中的神經元比典型兒童多 67%。 PFC 位於眼睛正後方的大腦區域，負責心理學家所稱的“執行功能”——高階思維，例如提前計劃、抑制衝動和集中注意力。 在他 2011 年的研究中，Courchesne 切片了來自六名自閉症兒童和七名已故典型兒童的腦組織，並計算了切片中的細胞體數量，以估計他們 PFC 中的神經元總數。
現在，Courchesne 和他的同事分析了來自 33 塊已故人員腦組織（其中 15 人患有自閉症，包括 9 名兒童和 6 名成人，18 人為典型大腦，包括 7 名兒童和 11 名成人）的 DNA 和 RNA。觀察 DNA 構建塊的順序可以揭示單個基因是否發生突變；測量 RNA 水平可以表明這些基因被翻譯成蛋白質的頻率。 Courchesne 和他的同事發現，這種基因表達在自閉症大腦和典型大腦之間存在差異。在來自自閉症兒童和自閉症成人的腦組織中，編碼識別和修復 DNA 錯誤蛋白質的基因的表達水平異常低。 此外，所有自閉症大腦都表現出異常的基因活動水平，這些基因決定了神經元何時生長和死亡，以及新生神經元在早期發育過程中如何遷移。 然而，一些參與免疫反應、細胞間通訊和組織修復的基因在成年自閉症大腦中表達水平異常，但在自閉症兒童的大腦中則不然。 研究結果發表在 3 月 22 日的《PLoS Genetics》雜誌上。
透過將他的新發現與他早期的發現相結合，Courchesne 已開始構建大腦中自閉症的時間線。 也許，當未來自閉症兒童的大腦在子宮中發育時，某些因素——遺傳突變或環境因素，如病毒、毒素或激素——會抑制通常修復 DNA 序列錯誤蛋白質的基因的表達。 錯誤累積。 控制新神經元生長的遺傳系統失靈，腦細胞分裂的頻率遠高於平常，這解釋了在自閉症兒童的 PFC 中發現的過量神經元。 在出生到五歲之間，自閉症大腦中的額外神經元比典型兒童的大腦長得更大，形成更多的連線。 未使用的連線沒有像應有的那樣被修剪掉。 後來，在青春期和成年期，免疫系統會對大腦的過度生長做出反應，這可能解釋了 Courchesne 在他的新研究中發現的異常免疫基因水平，以及為什麼在他早期的工作中，他發現當自閉症兒童成為青少年時，與典型大腦相比，某些大腦區域實際上開始萎縮。
然而，並非所有研究人員都接受 Courchesne 發現的大腦生長模式與所有自閉症患者相關。Nicholas Lange，哈佛醫學院精神病學系的生物統計學家說，Courchesne 在他的新研究中分析的樣本太少，無法將結果推廣到更廣泛的自閉症群體。 一些研究人員已發現證據表明，大約 15% 的自閉症兒童頭部小於正常水平，這種情況稱為小頭畸形，表明大腦異常小。 加州大學戴維斯分校的David Amaral之前告訴記者，在一項未發表的神經影像學研究中，他發現 114 名自閉症兒童中只有約 11 名兒童的大腦異常大。 其他研究人員指出，Courchesne 在他對腦庫組織樣本的研究中，未能將大腦皮層中的神經元數量與其他大腦部位進行比較——目前尚不清楚為什麼只有 PFC 會出現爆發式增長。
但是，從腦庫中獲取足夠的儲存組織來進行有意義的研究並非易事——它們是非常令人垂涎的資源，而 Courchesne 的新研究依賴於一個可觀的樣本。 觀察死後腦組織中的基因表達可以深入瞭解自閉症的生物學，而神經影像學研究和血液中 DNA 和 RNA 分析無法提供這些資訊，因為不同的細胞型別表達不同的基因組。 Courchesne 的最新發現至少部分呼應了加州大學洛杉磯分校的 Daniel Geschwind 的早期研究，後者也將自閉症與控制免疫反應和神經元在發育中的大腦中如何組織自身的基因的異常活動聯絡起來。 儘管 Courchesne 的自閉症大腦發育概念遠非完美或完整，但它仍然是迄今為止提出的最連貫的理論之一——也是一個暗示治療可能性的理論。 如果科學家們最終將自閉症與基因表達變化和異常神經元生長的特徵序列明確聯絡起來，那麼就有可能針對並逆轉該序列中的任何一個步驟。
“每個自閉症患者可能都有自己特定的基因失調譜，”Courchesne 說，“這意味著自閉症是一個非常複雜的問題。 但現在是可知的了。 我們正在獲得核心知識。 如果我們確認起點是基因活動，我們就可以採取一些措施，因為基因活動是可以修改的。”