雖然雜亂無章可能令人討厭，但通常不會構成健康威脅——除非你是一個正在衰老神經元。隨著腦細胞老化，細胞內和周圍的一些蛋白質會錯誤摺疊。它們扭曲成錯誤的形狀，無法完成日常工作。然後它們聚集在一起形成威脅性的團塊。如果不加以清除，這種“垃圾”會壓垮神經細胞的質量控制系統，引發無法治癒的腦部疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈症。
因此，儘管這些疾病會產生不同的症狀，並且已經花費數十億美元研究針對其獨特分子罪魁禍首的潛在藥物，但一些科學家正在將賭注押在可能適用於多種疾病的跨領域方法上。哥倫比亞大學的神經科學家凱倫·達夫說，與其追逐阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白β或帕金森病的α-突觸核蛋白等蛋白質，一位研究人員已經著手採取不同的方法：“我決定或許我們應該儘可能地清除掉儘可能多的異常摺疊、看起來很糟糕的蛋白質。” 提高細胞質量控制程式而不是解除特定病理蛋白質武裝的策略，在作為人類神經退行性疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈症、肌萎縮側索硬化症 (ALS) 和額顳葉痴呆）模型的實驗動物中看起來很有希望。幾種分子已經進入人體試驗階段。通往獲批療法的道路仍然漫長，但越來越多的基礎研究正在推動人們尋找與細胞清理過程相互作用的藥物，從而為治療一大類腦部疾病提供通用的方法。
細胞有兩個主要系統來清除過量或受損的蛋白質。大部分快速清理工作發生在稱為蛋白酶體的圓柱形廢物處理單元中，蛋白酶體將不需要的物質切成更小的碎片，這些碎片可以回收成新的蛋白質。蛋白酶體還透過分解錯誤摺疊的蛋白質來控制細胞垃圾。當這些“惡棍”聚集在一起，團伙變得太大時，細胞會呼叫第二個降解過程——自噬。自噬一詞源於希臘語，意思是“自我吞噬”，自噬系統將蛋白質聚集物和功能失調的細胞成分送入稱為溶酶體的酸性區室，在那裡酶會將它們分解。
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在阿爾茨海默病和其他所謂的蛋白質病（由畸形蛋白質引起的疾病）的早期階段，特定的蛋白質會呈現錯誤的形狀，並與類似的“壞分子”結合，形成堆積在大腦中的團塊。一段時間以來，細胞的清理隊伍一直在控制垃圾，一旦蛋白質聚集物開始堆積，就立即將它們送去降解。然而，自噬率會隨著年齡增長而減慢。隨著時間的推移，越來越多的流氓蛋白質壓垮了系統，細胞生病並死亡——或者，至少，這是傳統的看法。
但問題遠比這更深；不僅僅是異常蛋白質聚集並堵塞大腦。紐約大學的神經生物學家拉爾夫·尼克松說，科學家們正在發現，許多扭曲變形的蛋白質通常在原本應該幫助細胞擺脫它們的處理系統中執行重要的工作。問題已經追溯到特定基因的層面。一些疾病突變會使正常蛋白質發生偏差，使其摺疊成錯誤的形狀。錯誤摺疊的蛋白質通常會行為異常，這會擾亂細胞的清潔系統，並使生物體更容易受到任何數量的蛋白質病的影響。
一種著名的“壞分子”是早老素-1。這種蛋白質是酶促引擎的一部分，該引擎透過從較大的前體蛋白 APP 中剪切出來，產生澱粉樣蛋白 β——阿爾茨海默病的關鍵分子罪魁禍首。早老素-1 基因中的缺陷會導致罕見的遺傳性阿爾茨海默病，這種疾病會在較年輕時發作。然而，除了澱粉樣蛋白之外，早老素-1 還具有重要的有益功能。尼克松和同事與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的教授安娜·瑪麗亞·庫爾沃合作發現，早老素-1 有助於控制溶酶體的酸度。早老素-1 異常的神經元清理廢物的能力較差，並會積累有害的蛋白質聚集物。最近，尼克松的團隊發現 APP 阻礙了廢物處理系統，而神經簇中的廢物處理系統會衰退，並在阿爾茨海默病早期引發記憶力衰退。連同早期關於早老素-1 的研究，這些發現突出了靶向蛋白質降解途徑以幫助細胞處理有害病理分子積累的療法的潛力。
隨著阿爾茨海默病協會本週在多倫多開始其年度會議，對新方法的需求變得更加迫切。阿爾茨海默病是一種仍然沒有從根本上改變疾病程序的治療方法的疾病，因為一種又一種候選藥物的試驗都以失敗告終。
帕金森病和亨廷頓舞蹈症的研究發現了更多疾病蛋白質的例子，這些蛋白質在突變時會阻礙神經元中的蛋白質清除途徑。庫爾沃的研究小組發現，一種與遺傳性帕金森病相關的突變蛋白堵塞了溶酶體通道。這導致 α-突觸核蛋白積聚並在控制運動功能的腦區形成有毒團塊。去年，庫爾沃與休斯頓德克薩斯大學健康科學中心的教授張勝合作，進行實驗表明，亨廷頓蛋白（亨廷頓舞蹈症蛋白）幫助細胞的自噬系統識別應該消除什麼。庫爾沃指出，研究人員過去非常關注亨廷頓蛋白的毒性，以至於發現這種分子有正常的日常工作令人驚訝。亨廷頓蛋白不是束縛清潔系統的“壞人”，而是“碰巧也是清潔隊伍的一員”，她說。“這改變了我們必須處理問題的方式。”
近年來，庫爾沃和同事們發現，稍微提升一下清潔隊伍的能力可能會大有幫助。困難的部分在於弄清楚要調整哪些部分。“有很多種打掃房子的方法——吸塵器、掃帚，”庫爾沃說。同樣，在細胞中，“有很多種方法可以將蛋白質帶到溶酶體。” 溶酶體是自噬系統中降解的畸形蛋白質的最終目的地。一種型別的自噬將細胞物質塊包裹到與溶酶體融合的“袋子”中。另一種自噬分支——庫爾沃實驗室的專長——涉及分子伴侶，分子伴侶護送行為不端的蛋白質透過特殊的隧道進入溶酶體。
幾年前，她的團隊設計了一種化學物質，可以幫助細胞產生更多的隧道元件。在培養細胞中進行測試時，該化合物特異性地激活了伴侶介導的自噬，而沒有觸及其他途徑。更重要的是，在最近尚未發表的研究中，該化學物質似乎可以改善模仿阿爾茨海默病某些特徵的小鼠的焦慮、抑鬱和記憶力。研究人員還計劃在模擬帕金森病的小鼠中測試該化合物。
然而，篡改分子伴侶可能很棘手。有時分子伴侶會抓住壞蛋白質太久。主要的分子伴侶不是很挑剔。它們識別所有未摺疊的蛋白質——“任何無序或伸展開來的東西”——並覆蓋那些暴露的粘性區域以防止結塊，南佛羅里達大學的神經科學家查德·迪基說。因此，分子伴侶很容易與 tau 蛋白混淆，tau 蛋白會積聚在阿爾茨海默病患者的大腦中。正常情況下，tau 蛋白與微管結合——微管是細胞內移動染色體和囊泡的分子傳送帶。然而，在疾病的早期階段，tau 蛋白會發生變化，使其脫離微管。由於 tau 蛋白具有鬆散的分子結構，分子伴侶將自由漂浮的 tau 蛋白視為錯誤摺疊的蛋白質。它們抓住它，試圖將其放回微管上，而不是將其送去降解。結果，tau 蛋白在細胞內積累，形成臭名昭著的團塊，這些團塊被認為是神經退行性疾病（如阿爾茨海默病和進行性核上性麻痺）的標誌性病理特徵。
一旦蛋白質與分子伴侶結合，許多分子輔助因子中的任何一種都會突然出現，以決定蛋白質的命運。在 6 月份發表的單獨研究中，研究團隊確定了兩種分子伴侶複合物，它們似乎透過將與疾病相關的蛋白質排出細胞而發揮作用。佛羅里達州的研究小組確定了一種輔助因子，該輔助因子與 tau 蛋白、α-突觸核蛋白和其他與疾病相關的分子結合，以驅逐它們。“我們認為這是神經元為擺脫壞蛋白質而做的最後努力，”迪基說。與此同時，美國國立衛生研究院的細胞生物學家葉義宏領導的團隊發現了另一條途徑，該途徑使用不同的蛋白質主力來完成類似的解除安裝。後一種機制似乎只發送 α-突觸核蛋白，而另一種系統可以傾倒幾種與神經退行性疾病相關的蛋白質。
科學家們不確定新發現的途徑是否相互關聯，或者它們是否與先前確定的系統有關，該系統有助於清除大腦中的澱粉樣蛋白 β 和其他毒素。儘管如此，研究人員對細胞可能使用這些清除機制在整個大腦中傳播錯誤摺疊的蛋白質的可能性很感興趣——在這種情況下，靶向這些機制可能會減緩疾病的進展。
靶向自噬或抑制分子伴侶的化合物已在許多臨床試驗中進行過測試，主要是在癌症患者中。癌症是研究人員首次與自噬聯絡起來的疾病。總的來說，科學家們認為自噬可以預防癌症，儘管一些證據表明它可以幫助腫瘤細胞應對營養匱乏和其他壓力。由於自噬對癌症的影響似乎是雙向的，因此癌症試驗已經測試了增強自噬的療法以及阻斷自噬的藥物。對於神經退行性疾病，此類研究仍處於早期階段。迪基說，一個問題是，許多實驗性分子太大，無法進入大腦。另一個挑戰：這些藥物的選擇性不是很強。它們可能會影響細胞內的其他過程。
儘管如此，幾種增強自噬的化合物已經進入人體試驗，用於治療腦部疾病。其中一種藥物利美尼定是一種用於治療高血壓的處方藥。最近，科學家們完成了一項針對 16 名英國早期亨廷頓舞蹈症成年人的利美尼定安全性試驗。試驗研究人員之一、劍橋大學分子遺傳學家大衛·魯賓斯坦說，資料分析正在進行中。Bioblast Pharma 是一家總部位於以色列的生物技術公司，專注於罕見疾病，該公司正在啟動一項海藻糖（一種存在於植物、真菌和無脊椎動物中的糖）的 I 期臨床試驗。該研究將招募健康志願者靜脈注射自噬誘導化合物。上個月，由埃默裡大學教授托馬斯·庫卡爾領導的研究人員發表了一篇論文，表明海藻糖可以逆轉額顳葉痴呆小鼠模型中的溶酶體缺陷。達夫的實驗室也有未發表的資料表明，海藻糖可以減輕神經退行性疾病小鼠模型中的 tau 蛋白病理，並改善其行為。
達夫說：“似乎你只想清除大腦中的所有垃圾。”