在可能增加或降低您患阿爾茨海默病風險的數百個基因中，載脂蛋白 E (APOE) 的影響最強。科學家在四分之一個世紀前發現，攜帶 APOE ε4 基因版本的人患阿爾茨海默病的可能性是其他人的 4 到 15 倍，阿爾茨海默病是一種致命的腦部疾病，影響著超過五百萬美國人。然而，APOE 實際上是如何引發痴呆症的在某種程度上一直是個謎——並且將其用作藥物靶點的努力也屢遭失敗。
該領域的注意力集中在另一個以“A”開頭的詞——澱粉樣蛋白 β (Aβ) 上。這種蛋白質會在大腦中悄無聲息地累積多年，擾亂對思考和記憶至關重要的神經連線。APOE 一直被認為是這一過程的 同謀，但尋找削弱其勾結的方法已被證明具有挑戰性。
抗澱粉樣蛋白藥物消耗了製藥公司的大量勞力。藥物開發商推斷，如果一種藥物可以破壞那些隱伏的蛋白質團塊或阻止它們形成，那麼理論上它可以阻止疾病的進展。但數十億美元已投入到大規模的降低澱粉樣蛋白療法的臨床試驗中，但到目前為止都失敗了。
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就藥物開發而言，APOE 一直處於邊緣地位，但這可能很快就會改變。APOE 的功能與 Aβ 之間已經出現了聯絡。2012 年，波士頓科學家對阿爾茨海默病患者的屍檢組織進行研究後發現，攜帶 APOE ε4 基因的人大腦中 Aβ 水平異常高。他們還注意到，如果將 Aβ 與 ApoE 蛋白混合，尤其是在與 ApoE4 混合時，Aβ 在試管中更容易結塊。來自聖路易斯華盛頓大學和加利福尼亞大學舊金山分校研究團隊的小鼠資料顯示，兩者之間存在類似的關係。每個實驗室都使用了現有的阿爾茨海默病小鼠模型，並進一步修改了它們的基因組，以製造不同型別和數量的 ApoE 蛋白。在兩項研究中，ApoE 蛋白較少的小鼠大腦中的 Aβ 斑塊也較少。
但故事變得更加複雜。儘管澱粉樣蛋白在早期就堵塞大腦，但記憶喪失與另一種不同的蛋白質 tau 的關聯性更好，tau 在神經細胞內形成所謂的“纏結”。儘管如此，該領域的許多人仍然以澱粉樣蛋白為中心，認為如果沒有澱粉樣蛋白首先出錯，tau 就不會積累。因此，楊石和她的博士生導師，神經學家大衛·霍爾茨曼
在華盛頓大學，當他們檢視一組經過基因改造產生 tau 病理學的小鼠腦切片時，感到非常驚訝。切片顯示，纏結的產生與澱粉樣蛋白無關，而與 APOE 完全有關。產生 ApoE4 的小鼠大腦中積累了如此多的纏結，以至於神經元大量死亡——即使不用顯微鏡也能看到。“當大腦變小時，就像哇，這真的很明顯，”霍爾茨曼在檢查齧齒動物時說道。研究人員的另一個結論同樣令人震驚，並且可能最終為藥物開發商提供線索：如果小鼠在基因上被改造為缺乏 ApoE，它們的大腦看起來會很好。
其他研究人員也注意到了這一點。印第安納大學的神經科學家加里·蘭德雷斯說，這些發現“從根本上改變了對話”，他沒有參與這項研究。 新結果於 9 月 20 日在《自然》雜誌上報道，提高了 ApoE 在阿爾茨海默病潛在分子事件混合物中的地位，併為降低大腦 ApoE 水平的藥物治療提供了強有力的支援。
但必須注意一個關鍵的警告。這些小鼠並不能完全模擬阿爾茨海默病。該研究的一個關鍵目標是檢視 APOE 除了其已知的對澱粉樣蛋白的影響外，是否還會驅動 tau 病理學。因此，研究人員選擇了一種小鼠模型，該模型會發展出 tau 病理學和神經元丟失——但沒有 Aβ 斑塊。這些症狀的出現是因為小鼠含有一種 tau 突變，這種突變通常會導致一種相關的退行性疾病，稱為額顳葉痴呆症，該疾病會影響認知和行為。已知沒有 tau 突變會導致阿爾茨海默病。然而，tau 會在兩種痴呆症中受影響的大腦區域積累，因此，一些新發現可能廣泛適用於 tau 驅動的腦部疾病。
就該研究的治療意義而言，有一點似乎很清楚：如果新藥要靶向大腦中的 ApoE，它們應該降低其水平，而不是升高。事實證明，這是一個關鍵的見解，因為之前的觀察結果支援了相反的理由。這種困惑源於人體研究。當研究人員測量人體脊髓液或腦組織中的 ApoE 蛋白含量時，他們注意到，與攜帶其他基因版本（APOE ε3 或 ε2）的人相比，攜帶 APOE ε4 基因的人 ApoE 蛋白含量始終較低。小鼠資料也支援了這種想法。當蘭德雷斯和同事用一種可以提高 ApoE 產生的癌症藥物治療阿爾茨海默病小鼠模型時，小鼠清除了大腦中的 Aβ 並恢復了認知功能。
因此，認為可以透過提高 ApoE 蛋白水平來拯救 APOE ε4 攜帶者似乎是合理的。事實上，一項小型試驗給阿爾茨海默病患者使用了在小鼠身上看起來很有希望的同一種癌症藥物——但它失敗了。APOE ε4 基因在 25% 到 30% 的人口中存在，在佔絕大多數阿爾茨海默病病例的遲髮型疾病中約佔 40%。（一種罕見的早髮型疾病會保證一個人在遺傳了某些基因的一個複製後，在年輕時就會患上阿爾茨海默病。）
目前的研究還涉及神經退行性疾病中一個備受爭議的方面——炎症反應，炎症反應最終似乎會使疾病惡化。霍爾茨曼說，神經炎症“在沒有 ApoE 的動物中幾乎被完全阻止”。在 APOE ε4 小鼠中，促炎基因的水平遠高於其他 APOE 變體的小鼠。
根據新的發現，可以想象一種降低 ApoE 水平的藥物可能會起到三重作用。霍爾茨曼說，如果你在生命早期降低 ApoE 水平，它可以預防或減緩澱粉樣蛋白沉積。如果在後期給予，干預可能對澱粉樣蛋白作用不大，但可能對 tau 病理學和炎症產生重大影響——而且“你可能會有更長的時間視窗”，他補充道。“如果 ApoE 正在介導炎症反應，那麼理論上你可以在任何時候降低它。”
但在現實中，情況可能並非如此簡單。炎症是減緩還是加速疾病程序——因此，藥物應該促進還是抑制炎症——這是一個長期存在的爭論。一些研究認為，炎症反應最初是具有保護作用的：它會加速免疫細胞清除錯誤摺疊的蛋白質，包括澱粉樣蛋白和 tau 蛋白。然而，長期炎症會導致有害化學物質的釋放，這些物質會殺死細胞並加劇疾病。因此，對於治療，這可能取決於時機。加利福尼亞大學舊金山分校研究 ApoE 但未參與《自然》研究的神經科學家黃亞東認為，一種增強炎症反應的藥物可能在疾病早期有所幫助，但在後期進行增強可能會使情況變得更糟。
兩年前，黃亞東和加利福尼亞大學舊金山分校的一位同事共同創立了一家生物製藥公司，以開發用於治療神經退行性疾病的降低 ApoE 水平療法。黃亞東說，其他幾家公司也在研究靶向 ApoE4 的策略。到目前為止，所有這些工作都處於臨床前階段——在細胞和動物模型中進行。
潛在的療法可能採取多種形式。一些方法可能在蛋白質水平上起作用——透過刺激 ApoE 的轉換或用抗體清除 ApoE。其他療法可能會減緩基因轉錄，從而使細胞製造更少的 ApoE 蛋白。藉助更新的基因編輯工具（如 CRISPR-Cas9），研究人員現在可以更快、更精確地進行此類 DNA 修改。
但是安全性呢？即使在技術上可以製造出一種降低 ApoE 水平的藥物，但關閉一種在體內發揮有益功能的蛋白質難道沒有顧慮嗎？ApoE 幫助攜帶膽固醇和其他脂肪透過血液。缺乏 APOE 基因的人可能會發展出危險的高膽固醇水平，並面臨心臟病發作和中風風險增加的風險。然而，這些人似乎認知正常。霍爾茨曼說，理想情況下，一種療法應該降低大腦中的 ApoE 水平，而不是血液中的 ApoE 水平。
作為第一步，他的團隊正在測試是否可以透過在實驗室齧齒動物的早期生活中降低 ApoE 水平來阻止或減緩 tau 驅動的神經元丟失和炎症。該方案比最近的研究更能模擬人類場景，最近的研究分析了從出生時就表達或缺乏 APOE 的小鼠。“最近關於 tau 的發現的含義是，你真的可以阻止導致認知能力下降的神經退行性變，”霍爾茨曼說。