免疫療法已經改變了癌症治療。現在,這種透過刺激人體免疫系統來治療疾病的策略所創造的工具和新知識,正開始被用於從對抗自身免疫性疾病到預防器官移植中的組織排斥反應等各種領域。
研究人員表示,儘管這種方法的使用仍然主要侷限於科學實驗室,但在癌症以外的領域也具有巨大的潛力,因為免疫系統從根本上參與了每個器官和許多健康狀況。“我們有機會將我們所說的免疫革命擴充套件到癌症以外的領域,”賓夕法尼亞大學健康系統(賓夕法尼亞醫學院)心臟病專家兼首席科學官喬納森·愛潑斯坦說。
在一種癌症免疫療法中,稱為T細胞的免疫細胞從體內取出,並經過基因工程改造,以靶向僅在癌症中發現的細胞。這些經過基因工程改造的細胞,稱為嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞),已被證明對某些型別的血癌非常有效,尤其是急性淋巴細胞白血病。科學家們現在已經開始對T細胞進行基因工程改造,以攻擊其他與疾病相關的細胞。
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馬薩諸塞州總醫院癌症中心細胞免疫治療主任、哈佛醫學院助理教授馬塞拉·毛斯說,癌症是免疫療法的合理第一步。癌症治療中延長生命的療法的需求是無可爭議的。她說,人們願意冒險對抗可能致命的腫瘤。醫生在對抗自身免疫性疾病時可能會更加謹慎,自身免疫性疾病可能很可怕,但也存在一些現有的(如果不是完美的)治療方法。毛斯說,現在免疫療法在癌症方面已被證明如此成功,那麼將其推廣到其他疾病是有道理的。
賓夕法尼亞醫學院的皮膚科醫生艾米·佩恩領導的一個小組目前正在準備使用經過基因工程改造的T細胞治療一種稱為天皰瘡的自身免疫觸發的皮膚病的人體試驗。在影響約4000名美國人的這種疾病的一種亞型中,免疫系統會產生抗體來對抗將皮膚連線在一起的蛋白質,從而導致疼痛、使人衰弱的水皰。佩恩和她的同事指導經過基因工程改造的T細胞摧毀產生這些抗體的免疫細胞,他們的工作在動物身上顯示出希望。佩恩說,她從賓夕法尼亞醫學院成功的CAR-T細胞獲得的所有關注中獲得了這種方法的靈感。回顧起來似乎很簡單:“你會想,‘我們為什麼沒有早點想到這個?’”她補充道。其他人之前也曾嘗試靶向引起這種皮膚病的抗體,但沒有成功。佩恩說,她對她正在使用的經過基因工程改造的T細胞更加樂觀,她稱之為CAAR-T細胞(多了一個“A”),即嵌合自身抗體受體T細胞,因為它們可以複製更多份,因此它們的效果可能是持久的。
即使是幾十年前的免疫療法也在啟發著今天的工作。在巴黎,索邦大學的免疫學家大衛·克拉茨曼正在試驗用低劑量的白細胞介素-2(IL-2)治療自身免疫性疾病,白細胞介素-2是一種免疫訊號分子,最早在20世紀80年代中期用於治療癌症。當時,高劑量的IL-2被證明對一小部分轉移性腫瘤有效——主要是腎癌和黑色素瘤——但會引起可怕的副作用。克拉茨曼的研究表明,低劑量可能能夠透過提高一種稱為調節性T細胞或Treg的細胞的水平來治療廣泛的自身免疫性疾病,這種細胞自然地抑制免疫反應。他使用免疫療法來抑制免疫系統——這與癌症研究人員的做法相反。
克拉茨曼的大學和另外兩家法國機構擁有低劑量IL-2的專利,他正在11月與正在探索其在廣泛疾病中潛力的其他研究人員和製藥公司舉辦一次會議。他說,IL-2是唯一優先啟用Treg的分子,“幾乎每種自身免疫性疾病和炎症性疾病都存在Treg不足”,包括動脈粥樣硬化,或動脈硬化。他現在正在針對自身免疫性疾病(包括狼瘡、1型糖尿病和多發性硬化症)進行II期臨床試驗,以測試他的方法。
達納-法伯癌症研究所細胞製造實驗室主任傑羅姆·裡茨說,用基因工程改造的Treg製成的CAR-T細胞也可以用於對抗炎症或移植患者,以預防排斥反應。幹細胞移植可以治癒一些血癌,但也可能導致危及生命的移植物抗宿主病,其中來自供體的免疫細胞攻擊受體。裡茨說,應該有可能對所謂的CAR-Tregs進行基因工程改造,以誘導對受體細胞的耐受性——甚至對整個移植器官的耐受性,以防止排斥反應,裡茨也是哈佛醫學院的教授。
賓夕法尼亞醫學院的愛潑斯坦最近對小鼠的T細胞進行了基因工程改造,以攻擊心臟受損後產生疤痕組織的細胞。這種稱為纖維化的疤痕最初可以防止心臟破裂,但也會損害器官充血和有效泵血的能力。最近發表在自然雜誌上的一項研究表明,愛潑斯坦的方法在小鼠身上奏效,減少了疤痕組織的數量。他希望在更大的動物身上測試這種方法。
但一些專家仍然持懷疑態度。斯克裡普斯研究所的心臟病專家兼執行副總裁埃裡克·託波爾說,他懷疑愛潑斯坦的方法是否會在人類身上奏效。“這是一項有趣的科學,但它離對心臟病患者產生影響還很遙遠,”託波爾說。他指出,許多在小鼠身上有效的治療方法在人類身上效果不佳。儘管纖維化顯然是心力衰竭中的一個問題,但靶向纖維化組織是否會對患者有所幫助尚不清楚。他還擔心任何可能影響心臟跳動的干預措施的安全性。“如果你胡亂擺弄它,你實際上可能會引起嚴重的心律失常問題,”他說,“這可能是致命的。”
即使這項具體工作永遠不會成功,愛潑斯坦和其他人也表示,更大的方法仍然有效:學習如何操縱免疫系統來對抗癌症,教會了研究人員現在可以用來對抗從感染到關節炎等疾病的資訊。
毛斯同意:“我認為我們絕對正處於一個時刻,這種科學,這種潛在的產品——工程T細胞——是變革性的。它們可以應用於許多不同的環境和疾病,”她說。但是,“我認為現在判斷它是否會成為患者的商業產品還為時過早。”
