人類的心臟每天跳動超過 10 萬次，將近 2000 加侖富含氧氣的血液透過主動脈泵送到身體的其他部位。其中大約 5% 的血流進入兩條主要血管——冠狀動脈——它們將血液輸送到逐漸變細的血管網路，為心肌的每一根纖維提供養分。
如果某種因素——例如血栓或動脈壁中脂肪物質（動脈粥樣硬化斑塊）的厚積聚——中斷了冠狀血管中一個或多個點的迴圈，阻塞就會剝奪附近心肌細胞的氧氣和營養。除非血流迅速恢復，否則心肌缺氧部分會死亡：這個人就會心臟病發作。根據損害蔓延的程度，心臟可能難以正常運作，甚至可能完全停止工作，導致死亡。
由於心肌細胞不會立即因缺氧而死亡，如果患者及時趕到醫院，讓醫生在永久性損傷發生前採取行動，那麼許多心肌細胞都可以被挽救。除其他事項外，醫生可能會用支架撐開狹窄的動脈，或透過手術繞過動脈阻塞部分。這些手術也用於嘗試預防心臟病發作，並減輕通常伴隨動脈嚴重狹窄而來的疼痛（心絞痛），但它們並非總是有效，有時還會帶來新的問題。
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碰巧的是，心臟有自己應對冠狀動脈阻塞的方法。它可以發展出新的通道——稱為側支血管——將血液從多個新方向重新定向到缺氧的心肌區域。側支血管從出生時就存在，但通常不輸送血液。在冠狀動脈嚴重阻塞或狹窄發生後，它們會變大，也可能重新形成，但這隻會在幾周後發生。在側支系統發達的人身上，即使血管完全閉塞，額外的血流也可能足以維持心肌組織的營養。但通常情況下，天然側支迴圈無法勝任這項任務。
包括我在內的許多研究人員在過去二十年中一直在試驗各種方法，以刺激心臟產生新的側支血管，從而為心肌纖維缺氧的患者的心臟提供充足的血流。透過這樣做，我們希望減輕許多晚期動脈粥樣硬化患者的疼痛，並避免那些無法再透過支架或搭橋手術獲得幫助的患者發生心臟病發作。到目前為止，我們的努力——包括向心髒注射各種蛋白質、基因和細胞——尚未產生一種對大多數動脈嚴重狹窄的人都有效的方法。然而，在過去幾年中，我們行業和大學中的一些人已經顯著改進了我們的程式。其中一些方法現在正在人體試驗中結合使用，預計在不久的將來完成。
如果我們成功了，第一個注意到差異的人可能是那些患有心絞痛的人，心絞痛在壓力或體力活動期間表現出來，此時受動脈粥樣硬化損害的冠狀動脈無法再提供心肌組織所需的所有氧氣。由於各種原因，藥物、支架或手術等標準治療方法無法幫助全球數百萬心絞痛患者——據估計，其中 85 萬人居住在美國。一種全新的療法如果能緩解他們的症狀，將顯著提高他們的生活質量，例如，讓許多人可以在附近散步，而不是被關在室內。它還應該幫助他們中的至少一部分人避免首次或再次心臟病發作。
側支血管形成
制定刺激心臟新血管生長和發育的治療方法的第一步是弄清楚為什麼側支血管有時會自行出現和成熟。多年來，研究人員一直在爭論兩種不同的力量中哪一種促使現有的側支通道變成中等大小的動脈：側支通道中血流的增加還是患病心肌中氧氣的減少？當冠狀動脈內部嚴重狹窄時，可能會出現這些情況。動脈內部的壓力在狹窄點之後會降低，因為較少的血液可以透過較小的空間。這種降低會導致失衡，從而開始將血液從心臟其他未受影響的區域流入“下游”側支血管。與此同時，動脈狹窄通道之外的心肌組織獲得的氧氣減少，因為透過的血液減少。一些研究發現了更多支援血流解釋的證據；另一些研究則指向較低的氧氣水平。
現在看來，這兩個過程都在人類心臟側支迴圈的發展中發揮著重要作用。流入輔助通道的新血流產生剪下力，導致內膜釋放稱為生長因子的蛋白質，這些蛋白質反過來促使血管壁變得更強壯，內徑變大。隨後，新成熟的動脈可以處理增加的血流量。與此同時，心肌中缺氧會刺激其他生長因子的釋放，從而觸發新側支通道的形成，這些通道可以變成小動脈。
在過去的 15 年中，研究人員發現只有 20% 到 30% 的心臟病患者具有發達的側支迴圈。沒有人能完全確定原因，但大多數患有冠狀動脈疾病的人的側支網路發展不足以繞過冠狀動脈中的阻塞。一些研究表明，高血膽固醇水平，特別是糖尿病引起的小血管損傷，可能會干擾側支血管改變的能力。
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圖片來源：梅薩·舒馬赫
然而，心臟中擁有有用的側支血管可能意味著生死攸關。在 2013 年線上發表的一項針對 845 名嚴重心臟病患者的研究中，瑞士伯爾尼大學醫院的克里斯蒂安·賽勒及其同事表明，那些側支血液供應可以替代至少 25% 正常冠狀動脈血流的患者，在 10 年內死於心臟問題的可能性降低了 67%。
研究挑戰
在過去幾年中，研究表明，有一種經過驗證的方法可以促進心臟側支迴圈：運動，使器官以高於正常水平的強度持續運轉一段時間。2016 年發表的一項針對 60 名患有嚴重冠狀動脈疾病男性的德國研究表明，每週進行 10 小時高強度或 15 小時中等強度運動，持續一個月，可以使這些男性的側支網路血流量增加約 40%。中等強度組每天運動六到八次，強度為 60% 容量——100% 是他們在不引發胸痛的情況下可以付出的最大努力。高強度組每天運動四次，強度為 95% 容量（人們有時會感到胸痛的水平）——所有這些都在經驗豐富的醫生和私人教練的監督下進行。根據對狗的實驗室研究，40% 的改善可能接近生理上可能的理論最大值，研究表明，側支網路可以替代冠狀動脈正常迴圈的三分之一左右。
據推測，更大的體力活動增加了研究參與者冠狀動脈的壓力，這反過來又迫使血液進入側支血管。然後，有規律的日常鍛鍊刺激血管壁擴張和增厚，以處理更多的血液。運動是否也引發了新側支血管的生長尚不清楚，因為即使形成了這些血管，最初也會太小，無法在血管造影（一種用於視覺化冠狀動脈的 X 射線掃描）中顯示出來。
然而，對於許多患有晚期心臟病的人來說，即使是適度運動也不是一種選擇——因此需要尋找合適的設計蛋白、基因或細胞組合來推動心臟擴張其側支網路。
最早的一些努力集中在兩種不同的蛋白質上——以其首字母縮寫詞 VEGF 和 FGF 而聞名——它們刺激血管生長。儘管最初使用這些和其他生長因子進行的一些小型研究看起來很有希望，但對更多患者進行的後續研究揭示了許多問題。也許最大的問題是，臨床醫生必須在很長一段時間內輸送大量蛋白質，才能使心臟中形成任何新的血管。與此同時，身體其他部位的迴圈系統反應不良，導致血壓下降——有時會嚴重下降——實驗性治療不得不停止。
一些研究人員轉向基因療法，以繞過使用蛋白質引起的一些問題。其想法是將包含建立 VEGF、FGF 或其他蛋白質的分子指令的基因直接注射到心臟中，通常是將基因放入相對良性的病毒中，病毒會感染心肌細胞。一旦成功植入，基因就可以在需要的地方長期大量產生必要的生長因子。儘管科學家實際上已經誘導了實驗動物心臟中側支血管的出現和成熟，但迄今為止，尚無針對人類心臟的基因療法的大規模臨床試驗表明有顯著益處——這可能是因為注射的基因沒有到達足夠多的心肌細胞。完全披露：我的公司 Angionetics 正在嘗試開發其中一種療法，該療法基於 FGF 基因。我們的研究已經確定了一種可能更有效的方法，可以將遺傳物質輸送到更廣泛的心臟區域，這對於形成足夠多的新側支血管至關重要。美國食品和藥物管理局於 2016 年 9 月批准我們開始對 320 人進行我們產品的高階測試。
最後，一些研究人員嘗試使用所謂的成人幹細胞，從患者自身的骨髓或血液中提取，試圖誘使患病的心臟發展出額外的血管。其原理是這些幹細胞可以產生多種生長因子，並且可能需要多種生長因子——以精心校準的組合——才能產生適當數量的側支血管。其中一個複雜的問題是，並非總是容易確定有多少注射的細胞在心臟中保持功能。儘管如此，過去 10 年的幾項小型臨床試驗取得了一些令人鼓舞的發現——例如，允許接受治療的患者在跑步機上比未接受治療的患者多運動幾分鐘而不會感到疼痛。但是，與蛋白質和基因療法技術一樣，迄今為止，在細胞療法的大規模臨床試驗中，尚未記錄到實質性的益處。
經驗教訓
花費二十年時間試圖弄清楚如何在心臟中生長側支血管，而沒有找到廣泛有效的解決方案或放棄，這似乎很長一段時間。但我和該領域的同事迄今為止學到的一切都證實了我們的感覺，即促進側支血管生長是可實現的，並且可以幫助很多人。我們現在需要做的是彙集我們迄今為止從研究中收集到的許多見解，並開始將它們更系統地應用於我們進行的每一項新努力。
例如，我們今天對如何將任何潛在的治療方法輸送到心臟以提供最大反應有了更好的理解。從歷史上看，研究人員已經透過以下三種方式之一注射他們青睞的實驗性療法：直接注射到心肌中，從那裡擴散到纖維之間的小區域；透過心臟中的靜脈，逆著血流向後推；或透過冠狀動脈，使其沿血流方向流動。多項研究現在表明，在刺激新側支網路形成的同時，到達現有側支通道的唯一方法是將實驗性藥物注射到一條或多條冠狀動脈中。現有的冠狀動脈側支通道離心肌或靜脈中的注射部位太遠，無法從治療中獲益。我們還了解到，在輸送藥物的同時，透過在動脈內部充氣一個小氣球來暫時阻斷迴圈，可以使血管壁更具滲透性，從而使更大劑量的藥物到達心臟。
此外，證明治療可以產生有用的人體側支血管的最具挑戰性的障礙之一是確保我們在臨床試驗中治療正確的患者。很有可能，擴大現有側支血管和生長新血管的療法對 20% 到 30% 側支迴圈已經發達的心臟病患者沒有任何作用。如果這些人參與我們的實驗性研究，他們缺乏改善可能會掩蓋其他人的收穫；將他們的結果與其他所有人的結果平均會人為地降低研究結果，使其看起來好像治療失敗了。
迄今為止，測量一個人側支迴圈最準確的方法包括透過導管將一個小氣球插入冠狀動脈，給氣球充氣以短暫阻斷迴圈，然後測量有多少血液仍然設法繞過阻塞物流動，大概是透過側支血管。實際上，這樣的程式過於複雜和昂貴，無法識別大多數可能從心臟額外血管產生中獲益的患者，也無法驗證治療是否對他們有幫助。已經開發出侵入性較小的技術來估計側支迴圈，但尚未達到所需的準確度。我們必須拿出一種簡單、標準化的方法來測量側支血流，以便我們可以識別出該方法的合適人選，並在我們取得成功時認識到成功。
考慮到這些和其他來之不易的經驗教訓，我相信我們正在開發新的療法來促進心臟側支動脈的生長。在未來幾年內，我們最終應該能夠為目前沒有其他選擇的數十萬心臟病患者提供成功的替代方案。