在紐約州揚克斯市哈德遜河附近一棟三層辦公樓內，一家名為ContraFect的小型生物技術公司正準備測試一種remarkable殺死人類體內細菌的新方法。抗生素經過多年的使用和過度使用，已經失去了對抗快速進化細菌的優勢，從葡萄球菌感染到肺結核，一切都變得更具破壞性、致命性和難以治療。傳統的抗生素主要來源於土壤細菌和真菌產生的化學物質，而ContraFect公司在噬菌體中找到了替代方案：噬菌體是感染細菌並劫持其內部機制的病毒。在自然界中，噬菌體會產生稱為溶菌酶的酶，導致細菌崩解，並釋放出數百個新的噬菌體。ContraFect公司認為，它可以利用這些溶菌酶來治療人類的細菌感染。
預計今年將開始首次患者安全試驗。對於洛克菲勒大學71歲的微生物學家文森特·菲舍蒂來說，這是一個他已經等待了幾十年的時刻。他出生於長島一個工人階級家庭，曾想成為一名牙醫，但在本科期間迷上了微生物學。他晚上攻讀碩士學位，白天作為猩紅熱專案的技術員支付賬單，並對噬菌體產生了濃厚的興趣。經過多年的研究，他在2001年證明，溶菌酶可以幫助小鼠對抗鏈球菌咽喉感染。軍方也看到了溶菌酶的潛力，溶菌酶可以在手術前給藥以預防感染，或在表面噴灑以清潔受炭疽攻擊汙染的區域。
更廣泛地說，研究人員對使用噬菌體混合物治療頑固感染表現出新的興趣。這種策略在前蘇聯得到了發展，但在美國卻幾乎被忽視。儘管一些美國公司已獲得食品和藥物管理局的批准，可以將殺死沙門氏菌和大腸桿菌的噬菌體新增到包裝肉類和其他食品產品中，但在人類治療中廣泛採用噬菌體療法仍然存在一些技術和實際挑戰。
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《大眾科學》與菲舍蒂進行了對話，以瞭解更多關於噬菌體在人類健康方面的希望和風險。以下是節選。
大眾科學：您最初是如何對科學產生興趣的？
菲舍蒂：我在長島長大，我的家人在池塘旁邊經營一家園林綠化公司。大約12歲的時候，我的父母給我買了一臺顯微鏡。當時沒有網際網路或任何東西來分散我的注意力，所以我從池塘裡取水樣，晚上花時間觀察在水樣中游動的微生物：眼蟲、草履蟲和各種各樣的東西。我花了幾個小時只是擺弄那個東西。當我在斯塔滕島的瓦格納學院上第一門微生物學課程時，我意識到這真的是我喜歡做的事情，我就堅持了下來。
您是什麼時候第一次瞭解噬菌體的？
我的第一份工作是在洛克菲勒大學擔任實驗室技術員，與醫生科學家約翰·扎布里斯基共事。當時，紐約大學的科學家最近發現，百日咳毒素——導致百日咳的毒素——是由細菌攜帶的噬菌體產生的。我們想知道，導致猩紅熱的毒素是否也受噬菌體控制。我們發現確實如此。在這種情況下，鏈球菌細菌攜帶一種噬菌體，該噬菌體具有猩紅熱毒素的基因。當噬菌體在感染人的鏈球菌生物體內複製時，它會產生毒素，導致皮膚髮紅和與猩紅熱相關的高溫。我們現在知道噬菌體是大多數毒素相關疾病的罪魁禍首。
噬菌體在環境中有多重要？ [換行]
每一克土壤，每一立方厘米的水，都至少有1000萬到1億個噬菌體。噬菌體是地球上數量最多的生物實體。它們存在於我們觸控、食用、飲用的所有東西中。我們一直在攝入噬菌體。它們存在於我們的腸道、我們的粘膜、我們身體的每一個地方。噬菌體不斷感染並殺死細菌。然後耐藥細菌再次生長出來，這個過程繼續進行。每兩天，地球上一半的細菌會被噬菌體殺死。
這是一個巨大的動態過程，細菌和噬菌體都需要彼此才能生存。我的觀點是——我不知道是否有人真的相信這個觀點——因為噬菌體的數量是細菌的10倍，所以真正控制地球的是噬菌體。它們控制著一切。
科學家們是什麼時候意識到噬菌體可以用於醫學的？
大約100年前，當噬菌體首次被發現時，抗生素還不存在，人們認為這裡有一種可以殺死細菌的物質——我們現在可以利用它來殺死引起感染的細菌。在美國，輝瑞公司是最早開始開發噬菌體作為治療劑的公司之一，它在布魯克林設有一家工廠，用於培養噬菌體以控制感染。但就在同一時期，抗生素被發現了，我們放棄了噬菌體作為在美國控制感染的一種手段。我們選擇了抗生素方法。
而蘇聯研究人員走了另一條路？
沒錯。包括喬治亞第比利斯的一家研究所在內的幾家研究所，仍然有一個活躍的噬菌體專案。患有感染，主要是糖尿病足潰瘍，無法透過普通抗生素治癒的人可以去那裡接受噬菌體混合物的治療。它確實有效，但這真的是一種精品式治療。與可以殺死多種不同生物的抗生素不同，噬菌體的獨特之處在於它們只殺死特定的細菌。基本上，當您去第比利斯時，他們會培養您腳上的細菌，他們會開發一種針對這些細菌的噬菌體混合物，您將在那裡接受幾周的治療。在美國，德克薩斯州拉伯克市西南地區傷口護理中心的蘭德爾·沃爾科特也一直在使用噬菌體治療傷口感染中耐藥細菌。
抗生素耐藥性的上升是否促成了人們對噬菌體相關療法的重新興趣？
是的。抗生素耐藥性是一個非常嚴重的問題，它提出了兩個問題。首先，細菌現在正變得對多種當前的新一代抗生素產生耐藥性。目前最大的問題是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，或MRSA，以及耐萬古黴素的葡萄球菌正在出現。對於接受手術且免疫系統受損的患者來說，這已經是一個問題。但不久之後，你我就可能會因為一個小手術而住院，感染上這些生物之一，並變得病情嚴重。沒有太多可以用來治療你的方法，而且這種型別的感染不僅在醫院，而且在社群中也變得越來越普遍。
第二個問題是大型製藥公司不再從事抗生素業務。對於他們來說，開發一種生物體會很快對其產生耐藥性的抗生素，成本太高了。這令人不安，因為他們是最有能力開發抗生素的公司，我認為繼續開發抗生素是他們的責任。
噬菌體療法的障礙是什麼？
首先，俄羅斯[和前蘇聯]的成功案例沒有得到充分的記錄。當兩個人的傷口型別相似時，這些傷口不一定用完全相同的噬菌體治療。因此，很難以真正科學的方式記錄成功。
另一個問題是你需要使用噬菌體混合物來殺死單一生物。複雜的混合物可能難以獲得FDA的批准。噬菌體也會從細菌中拾取DNA，因此FDA會想知道它們拾取了什麼DNA。噬菌體療法公司正在努力，但這並不是說永遠無法實現，但他們真的面臨著一場艱苦的戰鬥，試圖獲得噬菌體療法用於人體的批准。
是否有其他方法可以利用噬菌體在醫學中的優勢？
我們開發了一種方法，即使用噬菌體裂解酶。當噬菌體進入細菌時，它們會接管細胞以產生新的病毒顆粒。在週期的最後，噬菌體必須從細菌中出來。它們透過產生一種裂解酶來做到這一點，這種酶會降解細菌細胞壁，導致細菌爆炸。我們已經純化了這種酶，我們將其添加回我們的細菌細胞中。它會在細胞壁上鑽一個洞，導致細菌幾乎立即死亡。在人體中，溶菌酶可以直接應用於皮膚或粘膜，或注射到血液中。由於它們很快從體內清除，並且不會分解人體組織，我們預計它們是安全的。
您是如何意識到這些酶可以用於治療的？
大約40年前，我為我的博士論文純化了其中一種溶菌酶。當時，我使用這種酶來降解鏈球菌細菌的細胞壁，以研究表面蛋白，但我真正的醫學突破大約發生在10年前。我有一些患有A組鏈球菌咽喉炎的小鼠。當我將溶菌酶遞送到這些小鼠的喉嚨中時，我發現它很快殺死了鏈球菌。然後我意識到這些酶可以以治療方式使用。這是一個“啊哈！”時刻。這是有史以來第一次有人在動物模型中使用溶菌酶並顯示出治療效果。
從那時起，我們已經在實驗室動物中使用溶菌酶來治療心內膜炎（一種心臟瓣膜感染），我們已經使用它們來研究腦膜炎（一種大腦感染）。我們還使用溶菌酶來治療肺炎、B組鏈球菌感染和菌血症（一種血液感染）。這些酶非常穩定，可以冷凍或乾燥多年，並且仍然保持其活性。
這令人印象深刻。其他科學家是否看到了同樣的治療潛力？
這很困難。人們說，“這很有趣，但是——” 製藥行業擔心我們的免疫系統會產生針對這些溶菌酶的抗體並中和它們。此外，它還擔心我們擁有的酶非常特異：鏈球菌酶只殺死鏈球菌，肺炎球菌酶只殺死肺炎球菌，炭疽酶只殺死炭疽桿菌。人們說，“你知道，這些酶太有針對性了。我們需要廣泛活性酶。”
我們現在有具有相當廣泛活性的酶，但廣泛活性不是正確的方向，因為你會殺死太多好細菌。當你殺死好的生物時，你會遇到其他問題。你最好只殺死你想殺死的生物，而不會造成附帶損害，並且殺死對健康和福祉必要的生物。我認為一切都開始朝著那個方向轉變：嘗試只殺死你想殺死的生物，而不會破壞你身體裡的一切。
這些溶菌酶還可以以其他方式用於保護人類健康嗎？
沒錯。我們開發了一種可以殺死炭疽桿菌的酶。政府花了10年時間才意識到，如果發生炭疽恐怖襲擊事件，炭疽芽孢洩漏到一個城市，將需要數十年才能安全地從環境中清除所有這些芽孢。要做到這一點，你需要使用腐蝕性材料。我們在實驗室中所做的是，將炭疽溶菌酶與一種天然化學物質結合起來，這種化學物質會誘使炭疽芽孢發芽。在20分鐘內，你可以殺死99.99%的芽孢。它是全水性的，非常安全，因此可以用於淨化大面積受芽孢汙染的表面。
你可以想象這可以用於殺死農業中的細菌，或透過在手術前後拭擦患者來控制醫院中的MRSA。噬菌體也正在被用於殺死包裝肉類上的細菌。
細菌難道不會對溶菌酶產生耐藥性嗎？
到目前為止，我們還沒有發現任何對這些酶產生耐藥性的細菌。我認為這實際上是基於這些酶在數十億年的進化過程中進化到粘附細菌無法改變的部分的方式。永遠不要說永遠不會，但耐藥性發展的可能性非常罕見。
ContraFect公司針對MRSA的首個臨床試驗將於今年開始，使用您發現的溶菌酶CF-301。這是溶菌酶的首次人體試驗嗎？
沒錯。這將是溶菌酶首次用於人體。
我想您對此非常興奮吧？
非常興奮。花了10年的努力才走到這一步。