單一活性疫苗能否預防多種疾病？

幾年前的一個下午，西非天空熾熱的太陽被春風柔化了。微風不時地從樹枝上捲走芒果，砰的一聲掉落在幾內亞比索最大城市比紹的衛生中心波紋鐵皮屋頂上，那裡鏽紅色的地面已經六個月沒有感受到雨滴了。建築物內，空氣靜止而乾燥，一隊婦女和幼兒汗流浹背，黏糊糊的。

一個名叫瑪麗亞的18個月大的女孩，扎著濃密的黑色辮子，當她依偎在母親的腿上時，緊張地研究著我。（為了保護孩子的隱私，孩子的名字已被更改。）在她們旁邊，卡利托·巴萊，一位說話輕聲細語的醫生，穿著短袖白色紐扣襯衫，用葡萄牙克里奧爾語與瑪麗亞的母親交談，這是一種葡萄牙語和非洲方言的打擊樂融合。巴萊告訴這位母親，瑪麗亞有資格參加一項臨床試驗，以測試額外劑量的麻疹疫苗是否不僅可以預防麻疹，還可以預防許多導致嚴重疾病和死亡的兒童期感染。

在美國，危及生命的感染很少見，這樣的試驗可能不會吸引很多志願者。但在幾內亞比索，幾十年來資源匱乏和醫療條件差使人們的生活傷痕累累，許多家庭排隊參加試驗。這個國家是世界上最貧窮的國家之一，中央情報局將那裡的嬰兒死亡率列為225個國家中的第四位。母親們經常等待數月才為嬰兒命名，因為每12個嬰兒中就有一個會在一週歲之前夭折。

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領導這項試驗的研究人員——人類學家彼得·阿比和內科醫生克里斯汀·本恩，我曾前往幾內亞比索與他們會面——已經積累了證據表明，少數幾種特定的疫苗可以阻止多種威脅性瘟疫。幾十年來，他們發表了數百項研究，表明活的、減毒的疫苗，由減弱但活的病毒或細菌製成，不僅可以預防其目標感染，還可以預防其他疾病，例如呼吸道感染（包括肺炎）、血液感染（包括敗血症）和腹瀉感染。在2016年發表在《英國醫學雜誌》BMJ上的一篇綜述中，世界衛生組織委託的一個研究小組分析了關於該主題的68篇論文，其中許多來自阿比和本恩的研究。結論是，麻疹疫苗和結核病疫苗“降低了總體死亡率，其程度超過了它們對所預防疾病的影響所預期的程度。” 該團隊評估的一些研究將麻疹疫苗與任何原因導致的死亡風險降低高達 50% 聯絡起來。

這種活疫苗具有所謂的“脫靶”效應——而且是強大的效應——的觀點，其影響遠遠超出非洲。例如，2017年，在美國，疾病控制和預防中心的研究人員報告稱，如果兒童最後接種的免疫是活疫苗而不是滅活疫苗，那麼他們在16至24個月大之間因非疫苗目標感染而住院的可能性降低了一半。最近的免疫學研究表明，活疫苗可以產生如此廣泛的影響，因為它們刺激了免疫系統的一部分，該部分對所有外部入侵者發動了廣泛的戰爭，使系統在防禦方面搶佔了先機。“儘管我們仍然需要更多地瞭解細節，但由於來自多種不同型別證據的支援，我現在毫不懷疑疫苗確實具有一些脫靶效應，”澳大利亞墨爾本皇家兒童醫院的兒科醫生弗蘭克·香恩說。

然而，其他科學家遠沒有那麼確定。事實上，阿比和本恩的工作相當有爭議。首先，這兩位丹麥研究人員的大多數研究並未證明因果關係。“據稱的效果”是倫敦衛生與熱帶醫學院的傳染病流行病學家保羅·範恩對它們的描述。接種活疫苗的孩子之所以能活得更久，可能是因為與免疫無關的原因：這些群體中的孩子可能一開始就更健康。為了解決這些擔憂，阿比和本恩一直在進行干預試驗，例如瑪麗亞正在招募的試驗。在試驗中，兒童將按年齡和基本健康狀況進行匹配，但有些兒童將在九個月大時只接種標準的單劑麻疹疫苗，而另一些兒童將在幼兒時期額外接種一劑。

兩位研究人員還反駁說，政治和務實的擔憂比有效的科學批評更能推動對他們觀點的抵制。阿比說，他和本恩的研究對於公共政策來說是不方便的，因為它表明活疫苗應該在任何疫苗系列中最後接種，這顛覆了當前的免疫接種計劃，並可能無意中引發父母對安全性的擔憂。公共衛生科學家“不想聽到這些，我可以理解他們為什麼不想聽到，”阿比說。因此，他聲稱，許多正統的疫苗研究人員“顯然已經讓我成為了不受歡迎的人”。這位 77 歲的老人戴著眼鏡，留著灰白色的山羊鬍，非常符合人們對古怪、固執和不被理解的科學家的印象，以至於他真的成為了一部小說中的人物：他啟發了 2013 年暢銷丹麥懸疑小說《燕子的弧線》中的一個角色，該角色在第一章就被謀殺了。

在現實生活中，阿比和本恩的觀點可能正在達到臨界點。世界衛生組織在 2014 年的一份報告中寫道，非特異性疫苗效果似乎“合理且常見”，值得更多關注。因此，2017 年 4 月，該機構宣佈將監督兩項為期多年的臨床試驗的設計，以進一步驗證該假設，儘管這些試驗尚未開始。

這兩位研究人員的職業關係已發展為長期的浪漫關係，他們也在推進更多的試驗。其中一項是瑪麗亞的母親正在考慮的研究。當我在衛生中心觀察時，她決定讓女兒參加，因此巴萊拿起一個裝有數十個較小密封信封的大信封，並向她開啟，告訴她選擇一個——這一步驟確保了她的女兒將被隨機分配到治療組或對照組。開啟她選擇的信封后，巴萊宣佈瑪麗亞將接種額外的疫苗，她的母親露出了充滿希望的微笑。她抱著女兒走進隔壁的房間，一位穿著白色和橙色扎染連衣裙、戴著黑色眼鏡、面帶慈祥笑容的護士拿著針在那裡等候。

麻疹的線索

1979 年，在比紹啟動一項健康監測專案後不久，年輕的阿比親眼目睹了麻疹在該地區奪走了四分之一嬰兒的生命。那一年他看到了他的第一具屍體，而且看到的遠不止一具。

那時，兒童疫苗在非洲很少見。世界衛生組織估計，1980 年，只有 6% 的非洲兒童接種了第一劑活麻疹疫苗，8% 的兒童接種了第一劑滅活的 DTP 疫苗，該疫苗可預防白喉、破傷風和百日咳。這並不是說疫苗是新的；聯合 DTP 疫苗於 1949 年獲得許可，但 31 年後，只有不到十二分之一的非洲兒童接種過一劑。事實上，當時非洲甚至只有少數幾種兒童疫苗可用。除了 DTP 疫苗和麻疹疫苗外，還有一種名為卡介苗 (BCG) 的活結核病疫苗和一種活脊髓灰質炎疫苗。另一方面，1980 年在美國，86% 的兒童接種了活麻疹疫苗，98% 的兒童接種了滅活的 DTP 疫苗，95% 的兒童接種了活脊髓灰質炎疫苗。今天的非洲兒童接種的疫苗比過去多得多，但他們仍然遠遠落後於美國。

1978 年，在歷史性的麻疹爆發開始前一年，阿比被一家瑞典組織派往幾內亞比索調查營養不良問題。當疫情席捲城市時，他設法進口麻疹疫苗，並開始為當地兒童接種疫苗，同時記錄感染率和死亡率。這一舉動是大膽的：當時，公共衛生部門認為在非洲開展麻疹疫苗接種運動基本上是浪費金錢和精力。在 1981 年發表在《柳葉刀》Lancet上的一篇論文中，研究人員分析了在扎伊爾開展麻疹疫苗接種運動後的生存資料，並得出結論，未來，“在將本已稀缺的資源分配給此類專案之前，可能需要三思而後行。” 他們認為，麻疹奪走了最虛弱兒童的生命；即使疫苗預防了感染，倖存的孩子很快也會死於其他疾病。

阿比的經歷並不支援這種論點。他看到的接種前後的數字令人震驚：在 1979 年疫情爆發的第一年，當地六個月至三歲兒童的死亡率為 13%；1980 年，當麻疹疫苗可用時，只有 5%。令人驚訝的是，1979 年至 1980 年間，除麻疹以外的其他原因造成的死亡人數也下降了五分之一。這種趨勢一直持續下去。即使在麻疹消失後，接種疫苗的兒童仍然比未接種疫苗的同齡人更有可能在其他感染中存活下來。“那是我突然看到一些你永遠不會相信可能發生的事情的時刻之一，”他回憶道。阿比和他的同事給《柳葉刀》Lancet寫了一封信，反駁了在非洲開展麻疹疫苗接種運動毫無用處的理論——這是他有史以來在醫學期刊上發表的第一篇文章。在那之後，他說起麻疹疫苗，“我變得痴迷了。”

阿比現在已經發表了 100 多項關於這種疫苗的研究。他的監測專案，班迪姆健康專案，是幾內亞比索衛生部和南丹麥大學之間的合作專案，是其中一個原因。40 多年來，該專案一直在登記比紹班迪姆市區以及附近五個農村地區的所有懷孕、出生和死亡情況。阿比的團隊在那裡監測了居住在這些地區的 50 多萬人的健康狀況，並收集了關於住院、疫苗接種和與健康相關的選擇的資料，例如人們是否睡在蚊帳裡。在我訪問期間的一天，當我與阿比一起散步時，一位抱著嬰兒的母親說，她記得大約 30 年前他還是個孩子時來拜訪過她。他在專案中的同事和助手親切地稱阿比為Homem Grande，意思是“大個子”。

阿比一直有點像獨行俠——他很多天都在家裡的辦公室裡獨自工作——但在過去 15 年裡，情況有所改變。當本恩 1992 年在丹麥奧胡斯大學醫學院讀書時，她被建議聯絡阿比，因為她想研究在發展中國家常規與麻疹疫苗一起使用的維生素 A 補充劑是否以任何方式與疫苗相互作用。“我仍然保留著寫有他號碼的紙條，”53 歲的本恩告訴我，她坐在阿比後花園的長椅上，雙臂抱住雙腿。從那時起，她就一直與阿比合作。本恩現在是南丹麥大學的全球健康教授，並負責班迪姆健康專案的丹麥分支機構。她著作頗豐，發表了 200 多篇關於疫苗的非特異性效應和維生素 A 補充劑對發展中國家嬰兒的影響等問題的論文。她稱丹麥為家，但每年大約有 10 周在幾內亞比索度過。兩位研究人員為該領域和他們的關係帶來了互補的個性：本恩，活潑而富有哲理；阿比，嚴肅而精確。

在很大程度上，阿比和本恩關於麻疹疫苗的工作支援了阿比最初的觀察。在 1995 年具有里程碑意義的《英國醫學雜誌》BMJ論文中，他們分析了先前發表的 12 項關於發展中國家麻疹疫苗接種與死亡率之間關聯的研究——其中一些是他們自己的研究。他們發現，該疫苗與總體死亡風險降低 30% 至 86% 有關。在每項研究中，麻疹本身只殺死了少量未接種疫苗的兒童，因此該疫苗不僅僅是在預防麻疹；還有其他事情正在發生。在 2014 年發表在《美國醫學會雜誌》JAMA上的一篇論文中，阿比和本恩與丹麥研究人員合作，調查了這些保護作用是否擴充套件到高收入國家。他們發現，最近一次接種活麻疹-腮腺炎-風疹 (MMR) 疫苗的丹麥兒童，因任何感染而住院的可能性比最近一次接種白喉、破傷風、無細胞百日咳、脊髓灰質炎和B型嗜血桿菌 (DTaP-IPV-Hib) 滅活疫苗的兒童低 14%。這項研究激發了美國疾病控制和預防中心 2017 年的分析，該分析發現活疫苗與美國更強的保護作用相關。

阿比和本恩還將卡介苗 BCG 疫苗與較低的新生兒死亡率聯絡起來，他們還研究了活口服脊髓灰質炎疫苗 (OPV)。在 2018 年的一篇論文中，他們報告稱，口服脊髓灰質炎疫苗 OPV 運動後兒童死亡率比運動前降低了 19%，他們於 2015 年發表的一項臨床試驗發現，出生後兩天內與卡介苗 BCG 一起接種的口服脊髓灰質炎疫苗 OPV 將死亡風險降低了 42%，而單獨接種卡介苗 BCG 則不然。部分基於他們的發現，15 位科學家在 2016 年給《柳葉刀》Lancet寫了一封信，認為全球從活口服脊髓灰質炎疫苗 OPV 轉向滅活脊髓灰質炎疫苗 IPV（這是國際全球根除脊髓灰質炎倡議制定計劃的一部分）可能會無意中增加兒童死亡率。

兩位科學家確信，他們積累的證據表明了一個明確的結論：疫苗對身體的影響比我們想象的要深刻。他們一直在努力解決的最大謎團是，這一切究竟是如何發生的。

廣泛的增強劑

米哈伊·G·內特阿可能有一個答案。2010 年，荷蘭拉德堡德大學的免疫學家內特阿開始了一項他坦率地認為不會那麼有趣的研究。他的實驗室正在研究卡介苗 BCG 疫苗如何影響人類免疫細胞——如何教導它們識別和攻擊結核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis。為了對一項測試提供實驗對照，實驗室工作人員將來自接種疫苗志願者的血液樣本暴露於白色念珠菌Candida albicans，一種常見的酵母菌。根據公認的免疫學原理，該原理認為疫苗會引發針對目標病原體的特異性免疫反應，卡介苗 BCG 應該對血液對念珠菌的反應沒有影響。

幾周後，負責這項測試的學生找到了內特阿，顯得很擔憂。“我想我做錯了什麼，因為我在結核病和念珠菌方面都看到了差異，”內特阿回憶起她說的話。也許她的樣本被汙染了；他建議她收集更多血液樣本並重新進行實驗。她照做了，但同樣的事情發生了。“她又來了，說，‘好吧，我不知道該怎麼辦，但我再次看到了完全相同的事情，’”內特阿說。他感到困惑，所以他開始閱讀關於卡介苗 BCG 的資料，並發現了一些令人驚訝的動物研究，表明該疫苗還可以保護一些動物免受瘧疾、流感和單核細胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes（一種常見的食源性疾病病原體）的侵害。

就在那時，內特阿的簡單研究變成了一個希臘海妖，一個呼喚他全神貫注的生物。針對結核病的疫苗怎麼能改變身體對其他病原體的反應呢？這個想法與既定的正規化相矛盾。免疫接種會激發身體產生稱為抗體的蛋白質，如果身體再次遇到病原體，這些抗體會識別、附著和攻擊病原體上的蛋白質。這種防禦被稱為適應性免疫，它的作用就像一組狙擊手，只消滅某些目標。考慮到適應性免疫的特異性，內特阿不認為它可能是卡介苗 BCG 能夠抵抗多種侵害的原因。

另一種身體防禦——研究人員歷來認為疫苗與它無關——被稱為先天免疫，它更像是一個營，被告知向任何闖入其視線的人開火。它是快速反應小組，對任何新的入侵者發起反擊。當病原體入侵時，先天炎症細胞會被拉到感染部位。稱為吞噬細胞的大型白細胞——特別是稱為巨噬細胞的一種型別——吞噬並摧毀病原體。它們還分泌稱為細胞因子的免疫化學物質，將其他免疫細胞吸引到現場。該反應產生蛋白質，標記病原體，以便吞噬細胞更容易找到它們。

鑑於卡介苗 BCG 正在增強對多種病原體的保護作用，內特阿認為先天免疫系統可能參與其中是有道理的。但傳統觀點認為，先天免疫系統無法“記住”過去的免疫學遭遇，例如先前疫苗的刺激。長期以來的觀點是，先天免疫細胞會攻擊它們看到的任何東西，然後忘記之後的戰鬥，就像一個患有失憶症計程車兵。但這些假設一直都是大錯特錯的。

在 2012 年發表在《美國國家科學院院刊》Proceedings of the National Academy of Sciences USA上的一篇論文中，內特阿的團隊發現，由卡介苗 BCG 啟動的人類免疫細胞在隨後暴露於其他病原體時，產生的關鍵細胞因子 IFN-γ (IFN-gamma) 是原來的四倍，而細胞因子 TNF 和白細胞介素-1β (IL-1ß) 是原來的兩倍。細胞可以在接種疫苗後長達三個月的時間內啟動這些增強的反應，這表明先天免疫系統實際上可以記住它學到的東西。最近，在 2018 年，研究人員報告稱，卡介苗 BCG 以某種方式重新程式設計人類免疫細胞，幫助它們抵禦黃熱病毒。

洛杉磯西達斯-西奈醫療中心的免疫學家海倫·古德里奇說，內特阿“確實在先天免疫學領域開創了一個新領域”。其他實驗室的研究也支援他的理論，表明麻疹疫苗增強了身體對破傷風細菌產生的毒素的免疫反應，以及在暴露於念珠菌時的反應。

尚不清楚麻疹疫苗是如何引發其廣泛作用的，但內特阿的工作表明，卡介苗 BCG 透過啟動細胞代謝的變化並塑造關鍵免疫基因的控制方式來訓練先天免疫系統。在一個人接種卡介苗 BCG 後，微小的分子印章會被放置在重要的免疫相關基因上，這些印章隨後會識別這些基因，以便在另一個病原體入侵時可以快速開啟它們。為什麼活疫苗比滅活疫苗更能引發這些效應？研究人員推測，活生物體可能會刺激不同的反應，僅僅是因為它們是活的——而不僅僅是生物體的碎片，就像滅活疫苗一樣。（真正的全面感染，例如麻疹，似乎不會產生這些有利的影響，實際上可能會抑制免疫力。）

在完成他在《美國國家科學院院刊》PNAS上的 2012 年研究時，內特阿偶然發現了一項剛剛由阿比和本恩發表的試驗，該試驗表明卡介苗 BCG 可以降低一般新生兒死亡率——這一發現因生物學上不可能而受到批評。內特阿興奮地給阿比寫信，告訴他他剛剛發現了一種機制，可以解釋他的發現。從那時起，兩位研究人員和本恩一起合作，梳理幾內亞比索資料背後的免疫學原理。疫苗似乎“改變了免疫系統，而且它們不僅僅以適應性的、病原體特異性的方式改變它，”不列顛哥倫比亞大學的免疫學家和傳染病醫生托比亞斯·科爾曼說，他有時與阿比、本恩和內特阿合作。“它們以各種不同的方式改變它。”

試驗中的試驗

尼爾·哈爾西同意阿比在他的職業生涯中為疫苗研究做出了重要貢獻——但他在脫靶效應方面的工作並非如此。哈爾西是約翰·霍普金斯大學疫苗安全研究所的前主任，他與這位丹麥科學家交往已久。他記得，在 20 世紀 80 年代，阿比是第一個發現幾內亞比索和其他發展中國家推出的一種新的、濃度更高的麻疹疫苗可能存在安全問題的人。起初，沒有人相信他——這似乎是阿比反覆出現的模式——但隨後哈爾西查看了他在海地收集的資料，並看到了相同的效果。主要基於他們的發現，世界衛生組織於 1992 年停止使用該疫苗。

但今天，哈爾西認為阿比將他的信念置於科學之上。在華盛頓特區舉行的 2018 年世界疫苗大會上，哈爾西表示，來自幾內亞比索的資料可能是真實的，但阿比和本恩一直在從中得出他們不應該得出的因果結論。按時接種疫苗的孩子通常與未接種疫苗的孩子截然不同：他們可能一開始就更健康，或者他們可能有更富裕的父母，有能力開車送他們去看醫生，並在總體上更好地照顧他們。哈爾西說，得出疫苗應對廣泛不同的醫療結果負責的結論太過牽強。

荷蘭 2017 年BMJ的一項研究說明了他的觀點。研究人員分析了最後一次注射中接種過活疫苗的幼兒的住院率，然後將其與最近一次僅接種過滅活疫苗的幼兒的住院率進行了比較。科學家們發現，接種過活疫苗的兒童因感染而住院的可能性比其他兒童低 38%——但這些兒童因受傷或中毒而住院的可能性也低 16%。疫苗不應影響事故風險；研究人員發現這種聯絡的事實強調了疫苗接種史與一個人生活中的其他因素相符的觀點。不過，作者承認，疫苗在荷蘭的接種方式——疫苗接種是提前安排好的，父母通常只有在孩子生病時才會取消預約——最有可能誇大所謂的“健康疫苗接種者”效應，其他國家的調查結果可能不會受到如此嚴重的扭曲。

由於很難從觀察性研究中解釋因果關係，哈爾西和其他人呼籲阿比和本恩進行更多隨機對照試驗，這是所謂的揭示干預措施效果的黃金標準。在這些研究中，兒童被隨機選擇接受疫苗或安慰劑，然後在一段時間內進行跟蹤。這種隨機分配消除了社會經濟地位或總體健康狀況在疫苗接種決策中發揮作用的可能性。問題在於，疫苗接種已經是世界各地推薦的公共政策，因此研究人員拒絕為兒童接種疫苗以進行研究是不道德的。因此，科學家們必須發揮創造力——他們必須設計試驗，為兒童提供額外的疫苗或早期疫苗，或者他們必須利用疫苗接種的自然延遲。

在幾內亞比索進行臨床試驗尤其困難。阿比和本恩必須將疫苗儲存在他們家中的冰箱裡，那裡有發電機，因為電網非常不穩定（在我訪問期間，他們每天都會停電）。政治不穩定是另一個問題：他們試圖進行的試驗之一被 1998 年一場破壞性的內戰打斷，在那場內戰中，阿比也遭受了致命的傷口，當時他被一個小偷偷走他家後留下的一塊鐵片刺傷。一些比紹居民只會說稀有的方言，這也使事情變得困難，而且許多人沒有電話。

儘管存在這些挑戰，阿比和本恩還是在嘗試隨機試驗，例如涉及瑪麗亞的試驗。在一些已完成的測試中，結果並不總是支援他們早期的發現。例如，在阿比和本恩參與的 2018 年的一項試驗中，研究人員發現，在九個月大時接種了推薦的麻疹疫苗，並在 4 個月至 4.5 個月之間額外接種了一劑麻疹疫苗的嬰兒，與未接種額外劑量的嬰兒相比，住院或死亡的可能性並沒有降低。然而，兩人確信疫苗效果是真實的，只是尚未完全理解。不過，哈爾西發現他們頑固的堅持令人擔憂。“非常優秀的客觀科學家會承認，他們最初的觀察結果被證明是不真實的，”他說。

阿比和本恩不受歡迎還有另一個原因：他們發表的研究表明，滅活疫苗，如 DTP，具有有害影響，特別是對女孩而言。儘管這些疫苗可以預防其目標疾病，但阿比和本恩已將這些疫苗與更高的其他傳染病風險聯絡起來。尚不清楚為什麼會發生這種情況——也許接觸死亡的病原體使免疫系統更能容忍未來其他的入侵者——批評者認為，這種關聯不僅是虛假的，而且也是危險的，因為它們可能會進一步削弱公眾對疫苗的信心。“他們中的一些人只是認為我是一個製造麻煩的瘋子，”阿比承認道。

尋求明確性

然而，他的戰鬥正在進入一個新階段。儘管阿比指出他自己的研究資金即將耗盡，但世界衛生組織表示，它很快將介入這一領域。阿比最早在 1997 年聯絡了該機構，報告了他的發現；2013 年，該機構成立了一個工作組來審查資料。2014 年，世界衛生組織指出，這個問題值得進一步關注，並在 2016 年和 2017 年討論了監督額外試驗的計劃。一項試驗將調查出生時接種卡介苗 BCG 疫苗與安慰劑對嬰兒死亡率的影響。另一項試驗將評估在 12 至 16 個月大時與 DTP 一起額外接種一劑麻疹疫苗的效果。

然而，阿比和其他人擔心，這些試驗不會產生多少明確性。受試者將在與活疫苗同時或之後接種滅活疫苗，根據阿比之前的發現，這可能會削弱潛在的有益效果。“我們與許多專家詳細討論了這個問題，證據清楚地表明，這些試驗不會給出答案，”科爾曼觀察到。澳大利亞兒科醫生香恩表示同意。這些試驗將是“對時間和金錢的可恥浪費”，他說，因為“沒有人真正瞭解這個領域”。目前尚不清楚這些試驗何時開始。

最終，阿比擔心世界衛生組織只是在走過場。他懷疑該機構只是想在 2014 年關於非目標效應的報告發布後，表現得好像它正在進行盡職調查，但它的真正目標是讓這個問題消失。如果非特異性效應是真實且足夠強大以挽救生命，那麼公共衛生機構將不得不考慮更改疫苗接種計劃，甚至可能用活疫苗取代一些滅活疫苗，這將非常困難。

2018 年，我問美國疾病控制和預防中心免疫接種安全辦公室主任弗蘭克·德斯特凡諾，在美國做出此類改變需要什麼。“當然，證據必須更有力地表明這是一種真實的效果，”他說。他指出，該機構當時沒有計劃收集更多關於該問題的資料。但即使它有更多證據，他說，美國疾病控制和預防中心也必須在制定政策變更之前考慮所有可能的風險和益處。

然而，在 COVID-19 大流行的早期，該領域的研究重新受到關注，當時全球 25 多所大學和臨床中心的科學家開始進行試驗，以測試某些活疫苗（包括卡介苗 BCG 疫苗和口服脊髓灰質炎疫苗）是否可以降低與冠狀病毒相關的風險。大多數試驗仍在進行中。

我離開幾內亞比索的那個晚上，我和本恩坐在後花園裡，吃著她上次從家鄉帶來的丹麥乳酪，我想到了這對夫婦的科學哲學。這些研究人員對自己的信念毫不諱言；他們確信非特異性效應是真實存在的，但非常複雜，以至於許多細節仍然是個謎，他們也敢於直言不諱。在批評者看來，這種堅定的信念是一個巨大的弱點，是一種先入為主的觀念，會使他們的結果產生偏差。它可能確實如此。但偏見並非他們獨有。科學家是人——是有想法、有偏見、有感情的人——每項研究都涉及解釋。我們如何知道誰的解釋最接近真相？那些承認自己信念的人比那些不承認自己信念的人更偏見嗎？誰應該決定何時積累了足夠的證據以達成共識，特別是當這些影響出乎意料、不方便且意義重大時？至少在這個小而有爭議的領域，沒有明確的答案。

“你有這種感覺，你正在拉一根線，但你不知道紗線球有多大，”本恩對我說。她指的是疫苗研究，但她也可能是在談論科學過程本身。生物學極其複雜，因為我們的身體很複雜。科學實踐也很複雜，因為它是由人類創造和塑造的努力——一項由我們不完美的心靈創造和塑造的事業。如果疫苗的作用真的像阿比和本恩認為的那樣——這仍然是一個懸而未決的問題——那麼在世界接受他們的觀點之前，還需要進行更多混亂的解開工作。