編者注：神經生物學家露絲·伊扎基在這個領域已經工作了20到25年，因此本文已於2016年4月4日更新，刪除了關於50多年的不正確引用。
長期以來，科學家們一直對阿爾茨海默病的根本原因感到困惑，這是一種破壞性的、通常是致命的疾病，目前有超過五百萬美國人因此喪失了認知和記憶。但在即將發表在《阿爾茨海默病雜誌》上的一篇發人深省的社論中，一群科學家認為，這種複雜的疾病可能有一個出人意料的簡單誘因：感染大腦的微小微生物。這種有爭議的觀點並不新鮮，長期以來一直被認為荒謬，但越來越多的研究表明，它可能值得考慮和進一步研究。如果研究人員能夠證實這一理論，並理清許多爭論不休的細節——這兩者都是艱鉅的任務，因為大腦感染很難研究——阿爾茨海默病可能會成為一種可預防的疾病。
這篇由全球31位科學家簽署的社論認為，在某些易感個體中——例如那些攜帶APOE ε4基因變異體（已知的阿爾茨海默病風險因素）的人——常見的微生物感染會感染衰老的大腦並造成嚴重的損害。這些微生物可能包括單純皰疹病毒1型 (HSV-1)，這種普遍存在的病毒會導致唇皰疹，以及肺炎衣原體和伯氏疏螺旋體，分別是導致肺炎和萊姆病的細菌。
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這個有爭議的觀點與長期以來的理論相悖，即澱粉樣蛋白-β蛋白和tau蛋白纏結，這兩種物質都會在阿爾茨海默病患者的大腦中積聚，是導致疾病引起的細胞死亡的主要驅動因素。相反，病原體假說的支持者認為，病原體要麼誘導腦細胞產生澱粉樣蛋白和tau蛋白纏結，要麼神經細胞因感染而受損後產生這些物質作為免疫反應。“我們認為澱粉樣蛋白的故事確實發揮了作用，但它是繼發於最初的炎症，”社論的共同作者布萊恩·巴林說，他是費城骨科醫學院慢性衰老疾病中心的主任。
病原體理論的批評者指出，許多支援性的人類研究並未確立因果關係。在1997年《柳葉刀》雜誌上發表的一項研究中，由社論的共同作者之一、英國曼徹斯特大學的分子神經生物學家露絲·伊扎基領導的團隊報告稱，大腦感染了HSV-1且也攜帶APOE ε4基因變異體的人患阿爾茨海默病的可能性是僅攜帶基因變異體或僅感染的人的12倍。一種假設是APOE ε4變異體使HSV-1更容易感染腦細胞——但批評者說，也可能是基因變異體和感染以非因果關係的方式與阿爾茨海默病相關。
科學家們試圖利用動物來確定這種關係的機制。例如，西班牙的研究人員發現，大腦感染了HSV-1的小鼠，當它們攜帶APOE ε4變異體時，產生的病毒DNA幾乎是不攜帶該變異體時的14倍。伊扎基的研究小組在感染了HSV-1的小鼠的大腦後表明，它們的大腦中積累了澱粉樣斑塊。但這些研究也受到了批評——畢竟，在小鼠大腦中發生的事情可能不會在人類大腦中發生。
對於這個理論來說，舉證責任是巨大的，部分原因是無法檢測活人的大腦中是否感染了HSV-1等感染——它們只能在死後才能被看到。“‘因果關係的證明是一個主要的、關鍵的和非常複雜的問題，’”斯坦福大學的傳染病專家大衛·雷爾曼說。伊扎基對此表示贊同，並指出人們不能僅僅給人們注射病毒，然後等待看他們是否會患上阿爾茨海默病。（話雖如此，澳大利亞微生物學家巴里·馬歇爾最終透過自己感染幽門螺桿菌，說服了懷疑論者，幽門螺桿菌細菌會導致胃潰瘍。）伊扎基說，一個潛在的解決方案是進行一項試點臨床試驗，評估用抗病毒藥物治療是否能改善患有輕度阿爾茨海默病和APOE ε4變異體的HSV-1感染者的病情。他們已經在實驗室中證明，這些藥物可以抑制HSV-1感染細胞中澱粉樣斑塊的產生。但她多次申請資助進行人體研究，但迄今為止都未獲成功。
哈佛大學的神經學家魯道夫·坦齊也是馬薩諸塞州總醫院遺傳學和衰老研究部門的主任，他同意微生物可能在阿爾茨海默病中發揮作用——但他的研究表明，大腦對感染的反應比感染本身更危險。“我們確實需要認真對待微生物在大腦中的作用，但這將比簡單地說‘感染導致阿爾茨海默病’要複雜得多，”他指出。（他沒有參與這篇社論。）在2010年的一項研究中，坦齊和他的同事報告說，澱粉樣蛋白強烈抑制大腦中微生物的生長，這表明它的積累是對感染的一種保護性反應。“在過去的五年裡，從2010年的論文開始，我們已經證明，在每一個測試過的阿爾茨海默病模型中——從細胞到果蠅到線蟲再到小鼠——β澱粉樣蛋白都能有效地防止感染，”他解釋說。他說，即使大腦中只有少量微生物，也會引發其積累。
感染也會誘發強烈的免疫反應，並且它們可能會使問題變得更糟。通常，大腦免疫細胞，稱為小膠質細胞，會清除大腦中的澱粉樣蛋白。但是，當這些細胞因感染而活躍起來時，它們會停止清除，導致蛋白質積累得更快。正如坦齊的團隊在2014年《自然》雜誌的一篇論文中顯示的那樣，填充大腦的澱粉樣蛋白隨後引發了tau蛋白纏結的產生，這會導致更多的腦細胞死亡。“現在，你就得了全面的疾病，”他說。（《大眾科學》是施普林格·自然的一部分。）
至於哪些病原體可能是誘因，坦齊說，HSV-1是一個競爭者，但現在確定還為時過早。“我認為我們必須退後幾步，說，‘隨著年齡的增長，哪些型別的細菌、病毒和真菌會在大腦中積累？’，並以公正、不可知論的方式系統地研究這個問題，”他說。他正在領導一個由非營利組織 Cure Alzheimer’s Fund 資助的聯盟，繪製人類大腦的微生物組圖譜；一旦確定了潛在的重要微生物，就有可能開發神經影像技術來追蹤活人大腦中的微生物，他說。
然而，其他阿爾茨海默病科學家仍然不相信。聖路易斯華盛頓大學醫學院神經病學系主任、騎士阿爾茨海默病研究中心副主任大衛·霍爾茨曼告訴《大眾科學》，儘管對這個想法進行更多研究是必要的，“但沒有明確或確鑿的證據表明不同的感染是否或如何影響阿爾茨海默病風險。” 坦齊說，當他在科學會議上展示他的發現和想法時，反應確實褒貶不一。伊扎基經常聽到的一種評論是，如果HSV-1也像在老年健康人的大腦中那樣被發現，那麼它就不可能導致阿爾茨海默病。但她指出，包括肺結核在內的其他病原體也只在部分易感個體中引起症狀。
如果微生物確實被證明是阿爾茨海默病的潛在誘因——對於該領域的大多數人來說，這仍然是一個很大的“如果”——那麼其影響將是巨大的：僅僅透過接種疫苗來預防有害感染，就有可能接種疫苗來預防這種使人衰弱的疾病。至少，醫生或許能夠在感染損害大腦之前用抗菌藥物治療感染。但要建立足夠的證據來證明這一理論可能需要數十年時間。在該領域工作的研究人員抱怨資金短缺等挑戰。“在我從事這項工作的20到25年中，我們的團隊幾乎一直面臨著極大的困難——我們一直在捉襟見肘地工作，”伊扎基說。
但鑑於基於主流教條的數百項阿爾茨海默病藥物臨床試驗都失敗了，那些研究病原體理論各種版本的人認為，值得繼續推進。最重要的是，他們希望他們的社論能夠鼓勵懷疑論者至少考慮微生物可能在阿爾茨海默病中發揮作用的可能性，並支援他們進一步研究的願望。“我們想說‘等一下，夥計們——我們這裡有幾十年工作的證據，我們不能再忽視了，’”巴林說。