作者：自然雜誌的 Philip Ball
化學家們成功合成了一種天然化合物，該化合物顯示出作為止痛藥的潛力，並且可能不會引起目前用於治療急性和慢性疾病的鎮痛藥所帶來的副作用。
康尼啶存在於熱帶開花灌木Tabernaemontana divaricata的樹皮中，俗稱風車花。該植物原產於東南亞，長期以來被用於中國傳統醫學、阿育吠陀醫學和泰國醫學中，以治療發燒和疼痛。
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但是，這種灌木中含有的化合物非常少，以至於藥理學家一直無法研究其藥物應用。現在，佛羅里達州朱庇特斯克裡普斯研究所的一個團隊已經在實驗室中用簡單的起始原料製成了康尼啶，並發現它具有鎮痛作用。研究人員在今天發表於《自然化學》雜誌上的一篇論文中描述了他們的發現。
T. divaricata含有多種“生物鹼”化合物，這些分子的原子以多個環相連形成碳基骨架。其中一些已經被研究為候選藥物，但它們是阿片類藥物，與嗎啡和氫可酮屬於同一類化合物。
阿片類藥物會引起嚴重的副作用，包括成癮、噁心和呼吸問題。康尼啶不是阿片類藥物，因此它可能在沒有這些併發症的情況下提供止痛效果。
通往成功的步驟
然而，斯克裡普斯的化學家格倫·米卡利齊奧和他的同事們對這種化合物產生興趣並非因為其藥物潛力。相反，他們意識到其複雜的碳骨架是測試他們最近設計的一種反應的理想目標。
儘管將天然分子的複雜框架組裝起來是一門成熟的藝術，但每個分子都提出了其獨特的挑戰。“這個環系統特別具有挑戰性，”米卡利齊奧說。
該團隊研究出如何製造一種中間分子，其中碳骨架的形狀導致容易形成環網路的最終連線——換句話說，一種結構，其鬆散的末端或多或少地以正確的配置彼此靠近懸掛。
康尼啶分子有兩個映象版本，作者都使用相同的市售分子作為起始原料製成了這兩個版本。他們首先將這種試劑轉化為兩個映象形式，然後使用一種能夠區分它們的酶將它們分離。
再經過八個步驟，他們達到了目標。合成中的每一步都不可避免地會產生一些副產品，因此並非所有的起始原料最終都變成康尼啶。但其中18%確實如此——對於複雜的合成來說，這是一個可觀的比例。
疼痛緩解
米卡利齊奧的團隊在研究出如何製造該分子後，才決定聯絡斯克裡普斯的藥理學家勞拉·博恩，以研究其生物效應。儘管研究人員已經知道類似化合物的鎮痛作用，但以前無法研究康尼啶，因為沒有足夠的天然來源化合物用於測試。它僅佔T. divaricata樹皮的0.00014%。
在小鼠試驗中，博恩和她的同事確定，合成的康尼啶可以減輕炎症性疼痛。更重要的是，有證據表明，它的作用途徑與阿片類藥物不同。
嗎啡和其他阿片類藥物透過提高神經遞質多巴胺的水平來增加大腦中控制小鼠運動的運動中心的活動。這似乎與它們的成癮特性有關。但是，“康尼啶不會影響運動活動，這表明它不會引起多巴胺水平升高”，博恩說。她補充說，現在的目標之一是確定康尼啶究竟是如何抑制疼痛的。
即使康尼啶在臨床試驗中被證明是成功的，米卡利齊奧的合成方法是否會成為大規模生產它的方法還有待觀察。但是，他說，“我們相信這肯定是一個良好的開端”。他還懷疑，這不會是這種植物產生的化合物家族中唯一一種潛在的藥物。
本文經《自然》雜誌許可轉載。該文章於2011年5月3日首次發表。