關於裸鼴鼠的生活，有很多不值得羨慕的地方：想象一下，你每天都生活在一個悶熱、漆黑的隧道系統中，地下兩三米深，身邊有100個最親近的親戚。但有一件事是人類可能會渴望的：據所有人所知，這種動物永遠不會得癌症。
這種小型齧齒動物（學名：Heterocephalus glaber）原產於非洲之角，既不是鼴鼠也不是老鼠；實際上，它與豪豬和豚鼠的關係更近。這種動物呈淡粉色、皺巴巴的皮膚幾乎沒有毛，這樣更容易滑過狹窄的洞穴。但還有一個更引人注目的事實：在過去幾十年裡，生活在研究實驗室和動物園中的數千只裸鼴鼠中，沒有記錄到一例自發性癌症病例
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到目前為止，這種動物提供的只是一些腳註，用於基於主要對實驗小鼠的研究而撰寫的浩如煙海的癌症文獻。但這個物種在科學界有一些堅定的擁護者，他們說，要真正戰勝癌症，我們需要更多地關注裸鼴鼠和與它們類似的物種。
紐約羅切斯特大學裸鼴鼠研究的聯合負責人、生物學家維拉·戈爾布諾娃說：“如果我們想了解哪些自然發生的抵抗機制可以預防癌症，我們可能無法在小鼠身上找到它們，因為小鼠甚至比人類更容易患癌症。”例如，在某些品系的小鼠中，癌症會殺死 90% 的動物。
換句話說，儘管小鼠是研究癌症發生、發展和治療的極佳模型，但裸鼴鼠可能更適合用於預防。“我們必須研究更具抵抗力的物種，”戈爾布諾娃解釋道。
研究人員發現很難在裸鼴鼠身上誘發癌症。在培養中，他們用一種基因工程病毒感染了來自這些生物的細胞，該病毒含有一對癌基因，或促癌基因，這些基因可以可靠地使小鼠細胞惡性化
2,3。“這種常見的致癌組合對裸鼴鼠細胞沒有影響，”得克薩斯大學聖安東尼奧分校的生理學家、裸鼴鼠研究的先驅羅謝爾·巴芬斯坦說。“它們沒有變成腫瘤細胞，它們沒有快速增殖，它們沒有侵入組織。”
裸鼴鼠細胞似乎也對其鄰居高度敏感。通常，當細胞在培養皿中生長時，當它們接觸到相鄰細胞時，它們會停止增殖；最終結果是覆蓋培養皿表面的光滑、均勻的層。這種稱為接觸抑制的特性在癌細胞中是不存在的。但戈爾布諾娃的團隊觀察到，裸鼴鼠細胞在僅發生少量細胞間接觸後就停止增殖，而不是在培養板上的所有空間都被填滿時才停止。
研究人員將這種超敏感性稱為早期接觸抑制，並發現它受兩個基因調控：p16 和 p27（參考文獻 2）。他們表明，如果 p16 失活，p27 會阻止細胞生長——但在更高的細胞密度下。在人類和小鼠中，p27 是接觸抑制的主要參與者，而 p16 則起次要的輔助作用。但在裸鼴鼠中，這兩個基因已經解耦，從而產生了針對失控生長的雙重保護。
在試圖瞭解是什麼激活了 p16 時，戈爾布諾娃的團隊注意到，裸鼴鼠細胞正在向生長培養基中分泌某種物質，使其變得粘稠。“我們花了一些時間試圖分離這種粘液，並確定它是什麼型別的化學物質，”戈爾布諾娃說。
事實證明，這種粘液是透明質酸，一種長鏈糖聚合物，佔據著脊椎動物皮膚和結締組織中細胞之間的空間。但在裸鼴鼠中，透明質酸的產生處於超速狀態：這種動物會產生大量異常大的聚合物，並且比其他物種分解得更慢
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這種額外的透明質酸似乎是早期接觸抑制的關鍵，因為向培養皿中新增降解透明質酸的酶會阻止這種現象
4。阻斷 CD44 也是如此，CD44 是一種在細胞表面發現的與透明質酸結合的受體。p16 和 CD44 在功能上是如何連線的尚不清楚，戈爾布諾娃說。“我們知道途徑的起點和終點，但我們不瞭解中間發生了什麼。”
其他人不同意對結果的這種解釋。“在我們的實驗室中，我們沒有看到早期接觸抑制，”巴芬斯坦說，她使用了不同的方案來培養裸鼴鼠細胞。她說，在最佳培養條件下，細胞會生長覆蓋培養皿。
奇特而奇妙
但巴芬斯坦發現，這些細胞在其他方面表現異常。它們可以承受非常高劑量的重金屬和致癌物，儘管這些物質確實會阻止細胞增殖。相比之下，高比例的小鼠細胞在低劑量下死亡——而存活下來的細胞會繼續增殖。這些繁殖、受損的細胞可能是癌症的最終來源
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巴芬斯坦認為，從某種意義上說，這些結果與戈爾布諾娃的結果相似。“我們認為這是相同的機制，”她說。“當事情與細胞認為的應該不一樣時，細胞就會保持靜止並停止增殖。”
對某些東西不對勁的識別可能涉及 p53，一種在包括人類在內的許多物種中發現的腫瘤抑制基因。在大多數物種中，p53 僅在細胞受到壓力時才被啟用，但裸鼴鼠細胞即使在正常條件下也會產生高水平的蛋白質。它們還表達高水平的另一種蛋白質——nrf2，它是數百個細胞保護基因的主要調節因子
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所有這些都表明，裸鼴鼠依賴於與人類相同的許多癌症保護機制，只是將它們提高到了更高的水平。“它們已經上調了系統，真正對細胞的變化以及何時複製和何時不復制格外小心，”巴芬斯坦說。
將裸鼴鼠的模型應用於人類癌症抵抗不太可能像上調現有的抗癌基因那樣簡單。例如，過多的 p16 活動會導致細胞衰老和死亡。“我打賭會嘗試以某種方式操縱透明質酸的週轉，”戈爾布諾娃說。畢竟，她指出，透明質酸已經被用作治療皺紋的化妝品，因此它可能是一個相對可行的目標。
進一步的研究可能會找出裸鼴鼠的其他抵抗機制。“也許涉及許多途徑，”哈佛醫學院位於馬薩諸塞州波士頓的癌症生物學家瓦迪姆·格拉迪謝夫說，他幫助在 2011 年對這種動物的基因組進行了測序。“問題在於，”他補充說，“裸鼴鼠與基因組完全測序的其他生物體相去甚遠。”正是出於這個原因，他現在正在對達馬拉蘭鼴鼠（Fukomys damarensis）的基因組進行測序。裸鼴鼠的近親也生活在地下群體中，但確實會患上癌症，因此這兩個物種之間的差異可能有助於識別與抵抗力相關的基因組區域。
與這種未經探索的模型合作的另一個挑戰是，“在某種程度上，我們仍然缺乏研究它們的分子工具”，英國利物浦大學的若昂·佩德羅·德·馬加良斯說，他專門研究衰老基因組學。但 DNA 測序和基因表達技術可以跨物種應用，因此他的實驗室正在調查小鼠、大鼠和裸鼴鼠的細胞在暴露於 DNA 損傷化學物質後基因表達如何變化。這些模式可能有助於進一步闡明受損的裸鼴鼠細胞究竟是如何決定何時停止增殖的。
裸鼴鼠不是唯一具有抗癌能力的動物。科學家們越來越關注盲鼴鼠（Spalax spp.）。這些毛茸茸的棕色魚雷狀齧齒動物是地中海地區的農業害蟲。“在我們飼養的 Spalax 中，數千只個體，我們從未發現任何癌症，”以色列海法大學進化研究所的創始人埃維亞塔·內沃說。
儘管名字相似，但盲鼴鼠與裸鼴鼠並沒有密切的親緣關係（它們與大鼠和小鼠的關係更近）。這兩種動物獨立進化出抵抗力，從而在潛在機制上產生了有趣的相似之處和差異。
例如，盲鼴鼠產生透明質酸的形式與裸鼴鼠相似，但它們的細胞在實驗室中生長時不會表現出早期接觸抑制。然而，它們確實表現出的接觸抑制是不正常的：盲鼴鼠細胞在達到高密度時會發生大規模細胞死亡，而不是填滿培養皿然後保持穩定
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但這兩種物種的共同點是 p53 腫瘤抑制基因，該基因以不尋常的方式發揮作用。在盲鼴鼠中，該基因的序列幾乎與在許多人類癌症中發現的 p53 突變形式相同，並且它似乎鼓勵細胞停止增殖而不是自我毀滅
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直接攻擊
海法大學的研究人員還發現了一個誘人的線索，表明盲鼴鼠的抗癌機制可能涉及選擇性破壞惡性細胞。當與來自人類乳腺癌或肝癌的細胞放在同一個實驗室培養皿中時，盲鼴鼠細胞會降低癌細胞的存活率
9——表明它們向培養基中分泌了一種抗增殖因子。
許多研究人員認為，這些物種的抗癌能力與它們耐受地下洞穴中缺氧環境的能力有關，這與快速生長的腫瘤中細胞經歷的缺氧環境相似。“動物生活在類似癌症的環境中，能夠產生抵抗癌症的適應能力，這種想法非常非常自然，”內沃說。“有 200 種地下哺乳動物，”他補充說，這表明透過更徹底地研究這一類物種，可能會發現額外的抗癌機制。
其他研究人員正在更廣泛地關注動物界，深入研究長壽、抗癌物種的基因組，例如布蘭特氏鼠耳蝠（Myotis brandtii）和弓頭鯨（Balaena mysticetus）。“利用自然選擇的力量來增加我們對癌症的瞭解，並有望開發針對癌症或癌症預防的療法，這是一個非常未開發的領域，”德·馬加良斯說。癌症的終結可能最終被證明是在地下——或在海洋或空中。
本文經許可轉載，首次發表於 2014 年 5 月 28 日。