我曾經走過費城附近的一座古老墓地，注意到墓碑上雕刻著出生和死亡的年份。這提醒我，直到 20 世紀初期，大多數人在 50 歲之前就去世了。這些死亡的主要原因是天花、流感和肺炎等傳染病。
今天，在發達國家，傳染病造成的死亡已不常見，因為衛生、營養和疫苗的改善以及抗生素的引入實際上消除了此類疾病造成的過早死亡。然而，由於許多微生物對抗現有藥物產生了耐藥性，並且製藥行業沒有開發出足夠的替代品，我們正危險地接近回到因這些疾病而過早死亡的時代。
過度處方抗生素是導致這個問題最重要的因素之一，其發生有其可以理解的原因。目前的診斷工具通常無法快速確定多種細菌（唯一對抗生素敏感的生物）中的任何一種是否使人生病。在大多數情況下，需要數天才能完成的舊式培養方法才能鑑定出特定的細菌菌株。延誤治療可能會致命，因此醫生可能會嘗試開出強效的所謂廣譜抗生素，以涵蓋所有可能的病原體，這些抗生素可以殺死多種細菌。然而，有時，這些藥物會殺死易感細菌，但會留下一些對特定藥物具有抗藥性的細菌。這些抗生素耐藥菌隨後會在其現在消失的競爭對手不受控制地繁殖，並且可以悄無聲息地傳播給其他人，直到找到合適的條件使他人患病。這種治療方法有助於保障許多患者當前的健康，但也不可避免地保證了明天會出現更多耐藥細菌。
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這個悖論的解決方案可能觸手可及。正在開發新的分子生物感測器，這將使醫生能夠快速確定患者是患有細菌感染還是其他型別的感染，以及是哪種物種造成的感染。這些裝置節省時間的關鍵特性將是它們一次性尋找幾乎所有病原體，而不是一次測試一種微生物。此外，懷疑細菌在起作用的臨床醫生不必猜測可能存在哪些物種。我在 Ibis Biosciences（現已成為 Abbott 的一部分）的研究為其中一種裝置奠定了基礎。其他生物工程師也在其他公司競相開發類似的產品。
這些快速診斷機器有望在未來幾年內在醫院和診所上市。然而，只要稍加思考和規劃，我們就可以透過將它們連線到全國甚至全球的互聯裝置網路中，大大增強它們的好處，這將為新疾病爆發、食源性疾病、全球大流行病以及潛在的生物恐怖襲擊提供第一個廣泛的、即時的早期預警系統。
是時候升級了
目前傳染病診斷方法的基礎是培養技術，該技術可以追溯到 150 多年前的路易斯·巴斯德。臨床醫生收集患者的組織樣本——例如血液、粘液或尿液——並將其轉移到富含營養物質的培養瓶中或含有瓊脂的培養皿上，瓊脂是一種凝膠狀海藻提取物，可讓病原體生長。一兩天後，單個微生物會繁殖到足以讓實驗室技術人員識別它們的程度。觀察這些培養物在各種藥物存在下生長時是否以及以多快的速度失敗和死亡，還可以瞭解它們對不同藥物的敏感性。然而，即使這種方法不那麼耗時，它也不是做出治療決定的理想方法，因為許多病原體——例如，那些需要特殊培養基或生長環境的病原體——很難培養。有時，不可能從患者身上培養出細菌，因為他們在採集標本進行培養之前可能已經接受了抗生素治療。
我最初對傳染病診斷和追蹤問題產生興趣是在國防高階研究計劃局工作，研究發現抗生素的新方法時。我們的目標是從數千種化合物中挑選出少數幾種，這些化合物透過粘附 RNA 的特定片段來抑制多種不同種類的細菌，RNA 是一種對它們共享的所有活細胞機制至關重要的分子。
我的同事和我使用了稱為質譜儀的裝置來確定潛在藥物是否已附著到細菌 RNA 上。質譜儀本質上是精確稱量分子重量的秤。（正式地說，它們確定分子的質量。）因為我們知道所討論的細菌 RNA 的重量，我們可以推斷出附著在其上的任何化合物的重量，就像您可以透過抱著狗站在浴室秤上，然後減去您自己的體重來稱量狗的重量一樣。反過來，知道化合物的重量可以讓我們知道它的身份，因為每種化合物都有其獨特的質量。
我們很快意識到，透過稱量生物體的一些 RNA 或 DNA（一種密切相關的核酸型別），這項相同的技術可以讓我們區分細菌、病毒、真菌和寄生蟲。這些分子的每條鏈都由亞基或核苷酸組成，這些核苷酸通常用字母來表示，這些字母區分了它們含氮的部分——A（腺嘌呤）、C（胞嘧啶）、G（鳥嘌呤）和 U（尿嘧啶）（在 RNA 的情況下）或 T（胸腺嘧啶）（在 DNA 的情況下）。實際上根據定義，這些核酸的某些部分對於不同的病原體來說是獨一無二的。由於各種核苷酸（A、T、C、G 和 U）的分子量彼此顯著不同，我們可以僅根據質譜讀數來確定特定鏈中存在的每種核苷酸的數量。例如，任何 DNA 鏈的重量為 38,765.05 道爾頓（道爾頓是原子測量的標準單位），由質譜儀確定，則必須包含 43 個腺嘌呤、28 個鳥嘌呤、19 個胞嘧啶和 35 個胸腺嘧啶亞基；這種組合是唯一一個能夠精確給出該結果的組合，而無需使用自然界中不存在的核苷酸分數。反過來，這些資訊會告訴您存在哪種微生物物種。
該方法類似於您可能用來計算裝有僅含美國 25 美分硬幣（全新時每個重 5.670 克）和 5 美分硬幣（每個重 5.000 克）的罐子中未損壞硬幣數量的方法。如果總重量為 64.69 克，則必須由 7 個 25 美分硬幣和 5 個 5 美分硬幣組成（64.69 = 5.67q + 5n，其中 q 和 n 只能是正整數或零）。任何其他數量的 25 美分硬幣都需要零碎的 5 美分硬幣。
識別病原體的過程需要能夠區分被測標本中罪魁禍首的 DNA 或 RNA 與患者自身的 DNA 或 RNA。通常，除非製作額外的副本，否則外來物質的量太少，無法進行有意義的測量。然而，我們沒有必要等到更多的微生物可以在培養物中生長，而是使用一種稱為 PCR（聚合酶鏈式反應，以可以複製核酸的酶命名）的技術來複制——或擴增——患者樣本中存在的 DNA 或 RNA。PCR 長期以來一直用於檢測病原體，但它僅限於一次檢測一種或少數幾種病原體。我的同事和我決定以一種方式使用 PCR，當與質譜法結合使用時，可以同時檢測非常廣泛的生物群體。
關鍵要素是限制我們必須生成的核酸量以獲得明確的結果。我們透過對我們擴增的 DNA 或 RNA 片段非常挑剔來實現這一目標。我們確保選擇包含字母序列的片段，這些字母序列在廣泛的生物群體（例如所有可以用所謂的革蘭氏染色染色的生物與不能染色的生物）中是相同或保守的，並且與特定物種（例如金黃色葡萄球菌）獨有的區域相鄰。靶向多個精心選擇的序列使我們能夠識別精確的生物類別和亞類別，而無需不必要地延長過程。因此，在提取微生物的 RNA 或 DNA 後，我們向樣品中新增引物（DNA 短片段，模擬活細胞的自然機制以啟動複製核苷酸的過程），引物將挑選出所需的片段以進行進一步處理。在該過程完成後，我們在質譜儀中測量片段，質譜儀會給出我們可以在我們收集的超過 1,000 種已知會導致人類疾病的生物的主資料庫中交叉引用的獨特數字系列。
硬體和軟體共同構成了一種通用的病原體檢測器，能夠在短短幾個小時內識別出導致某人疾病的生物型別，以及它的一些獨特識別特徵。
2009 年，當一名 9 歲女孩和一名 10 歲男孩在南加州兩個不同的地點出現類似流感的症狀時，我幫助建立的機器原型在真實世界條件下進行了測試。臨床醫生拭擦了孩子們的喉嚨，並對樣本進行了標準的快速流感篩查測試。結果表明，流感病毒是導致年輕人患病的原因，但無法說明是當時已知的哪種病毒株。
樣本被送到附近聖地亞哥的海軍健康研究中心，該中心正在對原型裝置進行大量測試。該儀器正確地確定這兩個孩子感染了相同的病毒株，而這種病毒株以前從未見過。該裝置還確定了該病毒最近起源於豬，因為 RNA 字母的計數與資料庫中豬的流感病毒株最接近。此外，質譜儀對前兩例病例的字母或指紋的計數與後來被稱為豬流感病毒（現在稱為 2009 年大流行性 (H1N1) 病毒）的樣本相符。沒有人能說早期預警是否挽救了任何生命，但它肯定沒有壞處，而且常規使用的技術能夠將一種病毒株稱為新的且獨特的病毒株，無疑對識別新的疫情爆發具有價值。
儘管在 2009 年快速識別出新型流感病毒非常重要，但通用病原體檢測器有望在臨床醫生不知道是什麼讓患者生病的情況下真正發揮作用。這些裝置還可以幫助選擇藥物。值得注意的是，揭示細菌菌株的相同質譜圖譜也提供了有關其對各種抗生素的敏感性的線索，使醫生能夠立即開出正確的抗生素，並且僅在真正需要時才開出。即使對於耐藥菌株，患者也應該從更快的康復時間中獲益，因為他們可以更快地接受最佳治療。
超越個體患者
從個人利益轉向社會利益，臨床醫生將能夠快速確定一個地區的幾個人是否感染了同一種生物體——例如，沙門氏菌，這是食物中毒的常見原因。您可能會期望，一旦公共衛生調查人員掌握了這些資訊，他們就會進行老式的實地流行病學調查，採訪患者並追蹤他們最近的行蹤，以確定他們是否有什麼共同之處——例如，是否是特定餐廳的顧客或吃了相同的特定沙拉配料。此類調查的結果與約翰·斯諾在 1854 年追蹤倫敦霍亂流行的原因到一個共享水泵所使用的基本形式相同，可能需要數週到數月才能完成——這解釋了為什麼通常只調查或解決最嚴重的疫情爆發。
然而，有一種更好的方法——實現它的關鍵可能就放在您的口袋或錢包裡。今天的大多數人都攜帶手機，手機將地理位置資料作為作業系統或輔助應用程式的一部分進行維護。此外，服務提供商收集所有型別的蜂窩塔資訊，這些資訊可以三角定位某人在任何給定時間的位置。如果感染了對公共衛生具有重要意義的生物體的患者自願分享他們手機上最近的旅行歷史，流行病學家可以快速確定患有相同生物體的幾位患者是否在特定時間視窗內訪問過同一地點。
在當前的流行病學調查中必須尊重的相同隱私權也需要在基於蜂窩網路的系統中得到保留。最大的區別：答案會來得更快。如果妥善協調，來自精心設計的通用病原體檢測器網路的資料將不僅允許基本上即時識別公共衛生威脅，例如疫情爆發、生物恐怖襲擊或可能危及生命的食品供應汙染。此外，公共衛生專家將立即知道感染可能起源於何處，以及事件是僅限於一個城市還是已經蔓延到多個城市。結果可以根據需要快速報告給個別患者或衛生部門，醫生可以加快分享有關有效治療的資訊。
構建這樣一個網路——我稱之為“威脅網路”——最終將使醫療診斷和流行病學從 19 世紀帶入 21 世紀。
網路有多大？
由於感染的傳播可以表示為社交網路，我們可以透過數學方法確定應該將多少病原體檢測器相互連線，才能使整個企業在全國或地區範圍內作為有效的早期預警系統發揮作用。解決這個問題最簡單的方法之一是使用稱為蒙特卡羅模擬的數學模型，其中計算機在多種條件下執行相同的場景，以確定一系列可能的輸出。（投資公司一直都在使用類似的計算來估計一個人退休時的養老金規模，在幾種潛在的市場條件下。）根據已知的國家流行病學感染率資料、有症狀的人在哪裡以及如何尋求醫療保健、診斷測試的訂購頻率以及多種感染生物體的潛伏期，我運行了數千次數字，以確定網路開始提供有關與公共衛生相關的生物體在全國範圍內爆發的早期警報時的大小。
結果非常顯著。將全國 200 家精心挑選的醫院連線到該網路就足以覆蓋整個美國大都市人口。像華盛頓特區或聖地亞哥這樣規模的每個城市區域將需要在網路上配備通用生物感測器的醫院約五家；如果只有七名患者在急診室尋求治療，則有 95% 的可能性立即檢測到與公共衛生相關的傳染源，例如禽流感、炭疽病、鼠疫或食源性病原體。
這種出乎意料的低網路機器或節點數量是由我稱之為“漏斗效應”的現象驅動的。大多數生病的人都呆在家裡自行護理。但病情最重的人會設法去醫院（第一個漏斗），在那裡，訓練有素的醫生（第二個漏斗）將決定他們中的哪些人需要接受檢查。換句話說，我們不必將生物感測器放在人們所在的地方——這將需要更多裝置；足夠多的“合適”的人會將自己帶到生物感測器，或者說漏斗到生物感測器。
當我進行最常見的與公共衛生相關的傳染病計算機模擬，並將威脅網路在識別新疫情爆發方面的效能與當前系統的最佳可能效能進行比較時，威脅網路遠遠優越。它比當前系統提前幾天到幾周識別出疫情爆發的前沿。在現實世界中，即使提前幾天收到疫情爆發的通知，也可能意味著數千人的生死攸關，因為醫院為湧入的患者做好準備，衛生部門釋出藥物儲備，或者調查人員確定惡意攻擊的來源。
下一步是什麼？
根據我的計算，建立一個由 200 家醫院組成的網路（假設醫院購買自己的生物感測器）將花費約 4000 萬美元，然後每年維護該網路將花費約 1500 萬美元。相比之下，2012 年一項針對 14 種最常見的嚴重食源性疾病的研究表明，治療和誤工的直接成本每年為 140 億美元。在美國，疾病控制和預防中心可能是執行該網路的最明智選擇——考慮到其當前的專業知識和追蹤疫情爆發的任務。
沒有人開發出像威脅網路這樣複雜的流行病學監測系統。根據過去的經驗，設計硬體和軟體可能是最簡單的部分。許多監管、法律和地盤問題也必須得到解決。但最大的障礙是，沒有一個利益相關者擁有啟動此類事業的授權、激勵或機會——即使每個人的全球利益都將得到服務。在醫療保健系統分散且主要為私有的國家，可能尤其難以實現醫生、護士、醫院管理人員、公共衛生專家和隱私倡導者之間所需的合作水平。
與當前公共衛生和醫療對策檢測大流行病原體和生物威脅的方法相比，全社會範圍的傳染病診斷綜合方法將更有效，成本也大大降低。將即時公共衛生監測與下一代診斷技術相結合，並結合現代網路和通訊技術的概念，具有改善患者護理、節省抗菌藥物使用以及提供警報的巨大潛力，這些警報將能夠更早地控制疫情爆發或生物恐怖襲擊。尚待觀察的是，我們是否有足夠的智慧來共同努力，建立一個更智慧的健康監測系統。