全球數百萬 1 型或 2 型糖尿病患者依賴胰島素注射或藥物來控制血糖。該疾病是由於胰腺有限數量的β細胞（體內唯一的胰島素來源）被破壞而引起的。但是，如果有一種方法可以重新生長這些胰島素生成細胞，讓糖尿病患者可以再次自行產生這種激素，那會怎麼樣呢？科學家們發現了一種可能的藥物配方，可以在新型重磅減肥藥物（如奧земпик）和一種天然精神活性化合物的幫助下，有力地補充β細胞的儲備。
本月發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一項研究報告稱，將一種名為哈爾明的致幻藥物（死藤水這種迷幻飲料中發現的幾種化合物之一）與一種新型減肥藥物結合使用，可以將人胰島素生成細胞的數量增加約 700%。研究人員提取了活體或體內的人β細胞，並將它們移植到糖尿病和非糖尿病小鼠的腎臟中。在用這兩種藥物治療動物三個月後，胰島素產量增加，血糖水平穩定，β細胞質量（細胞總數）增加。更重要的是，新生的β細胞在停止治療一個月後仍然得以儲存。這些發現是一個有希望的步驟，但仍需要在人體試驗中進行復制。
斯坦福大學醫學副教授、內分泌學家賈斯汀·P·安尼斯（Justin P. Annes）說：“這項工作真正嚴謹地從多種不同角度探討了是否可以在體內治療人β細胞並使其[數量擴張]。”他研究β細胞再生，但未參與這項研究。“我認為糖尿病再生醫學有可能真正徹底改變護理，並且是我們繼續追求的一個非常重要的領域。”
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研究合著者、西奈山伊坎醫學院糖尿病、肥胖和代謝研究所科學主任安德魯·F·斯圖爾特（Andrew F. Stewart）解釋說，大多數胰島素生成細胞在嬰兒時期發育，並且基本上是我們一生中攜帶的唯一細胞。公認的科學觀點認為，“一旦它們被製造出來，就永遠不會再被製造出來”，他指出。
這種有限的β細胞庫對於糖尿病患者來說尤其不穩定。在 2 型糖尿病患者中，β細胞隨著時間的推移變得功能失調或產生胰島素的效率降低；1 型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其中身體攻擊β細胞。哈爾明是少數幾種可以補充人β細胞的化合物之一。這種植物成分通常用於死藤水，這是一種南美洲土著群體長期使用的精神飲料。
斯圖爾特的實驗室在 2015 年首次展示了哈爾明對β細胞的影響。該藥物透過阻斷一種阻止細胞複製的酶——雙特異性酪氨酸調節激酶-1a (DYRK1A) 來發揮作用。哈爾明本質上是讓複製開關保持開啟狀態併產生更多的β細胞，但斯圖爾特說，單獨使用該藥物生長的新β細胞水平太低，無法幫助大多數糖尿病患者。他和他的同事試圖透過將哈爾明與其他藥物配對來增強其效果，包括廣泛使用的糖尿病和減肥藥物奧земпик、Wegovy、Mounjaro 和 Zepbound。
這些藥物模仿腸道激素胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)，可以透過刺激胰島素的產生和改善β細胞的功能來幫助治療 2 型糖尿病患者。早期實驗表明，GLP-1 藥物還可以增加幼鼠的β細胞複製。該研究的合著者、希望之城位於加利福尼亞州杜阿爾特的分子與細胞內分泌學系主任阿道夫·加西亞-奧卡尼亞（Adolfo Garcia-Ocaña）說：“每個人都非常高興地認為，除了增加胰島素分泌外，這些藥物[將]增加增殖和再生。”但科學家們感到失望的是，他們在成人人β細胞中沒有看到相同的結果，他說。
加西亞-奧卡尼亞、斯圖爾特及其同事在 2020 年發現，將哈爾明與各種 GLP-1 藥物（包括索馬魯肽（奧земпи克和 Wegovy）和利拉魯肽（Victoza 和 Saxenda））配對，有可能增加人β細胞的數量。
在這項新研究中，研究人員將活體人胰島（含有β細胞的細胞簇）的移植物移植到糖尿病和非糖尿病小鼠的腎臟中。然後，他們透過植入的微型泵給藥哈爾明和艾塞那肽（GLP-1 藥物艾塞那肽的天然存在形式）。在研究期結束時，他們手術切除了腎臟，並使用三維成像技術來測量β細胞的生長量。哈爾明和艾塞那肽的藥物組合導致β細胞質量高於單獨使用任何一種藥物的情況，並且在糖尿病小鼠中，大約是水對照治療的七倍。
藥物治療還迅速降低並穩定了血糖水平，並將胰島素增加了大約四倍。斯圖爾特說，這表明了兩件好事：“β細胞功能幾乎立即得到改善，β細胞數量緩慢但穩定地增加。”此外，研究小組在停止治療後一個月監測了非糖尿病小鼠，發現β細胞質量沒有變化——換句話說，細胞存活了下來。
安尼斯說：“質量擴張的永續性和逆轉糖尿病的潛在能力，我認為，確實是一項令人印象深刻的工作。”他補充說，這種治療有所幫助，但尚不清楚是新生β細胞的再生還是現有β細胞的功能改善發揮了更大的作用。需要更長期的研究來理清全部效果。
研究小組仍在調查該研究結果背後的確切機制。加西亞-奧卡尼亞認為，GLP-1 藥物可能會增加重要的參與啟用細胞複製的訊號分子。他解釋說，哈爾明消除了細胞複製的制動，而 GLP-1 可能進一步幫助啟動這一過程。
該研究的研究人員希望他們的再生技術能夠帶來一種新的糖尿病治療方法，與現有的療法（如人胰島細胞移植或全胰腺移植）相比，這種方法可能更容易獲得。但加西亞-奧卡尼亞和斯圖爾特說，人體臨床試驗需要測試其安全性和耐受性。
斯圖爾特在西奈山的團隊目前正在完成一項 1 期臨床試驗，以瞭解健康人對不同劑量的哈爾明的耐受程度，哈爾明在某些形式下會引起致幻作用，以及噁心、嘔吐和腹瀉。利用促進細胞增殖的藥物也引發了人們對不必要的細胞生長是否會增加癌症風險的擔憂。如果 DYRK1A 抑制劑（如哈爾明）並非旨在靶向特定細胞，則會影響身體的其他組織。然而，最近發表的研究發現，該治療並未增加胰島細胞中另一種細胞型別——α細胞的數量，這是一個有希望的跡象，表明其效果是靶向性的，安尼斯說。研究人員還發現，使用更具選擇性和更有效的哈爾明形式，以較低劑量仍然可以將β細胞質量增加四到五倍。
研究中看到的緩慢細胞分裂速度提供了另一層安全性，但無法解釋該治療如何實現如此強勁的β細胞質量增加。“如果你沒有真正快速分裂，你怎麼能獲得如此多的細胞？”安尼斯說。他認為，一種可能性可能是該治療正在導致現有的非β細胞轉變為β細胞。
還需要臨床試驗來驗證該治療是否對人類有效，以及哪些人將從中受益最多。紐約長老會醫院/威爾康奈爾醫療中心內分泌學、糖尿病和代謝科主任、威爾代謝健康中心主任勞拉·C·阿隆索（Laura C. Alonso）說，對於一些患有 2 型糖尿病和肥胖症的人來說，這些藥物可能是“非常有趣的組合”，但 1 型糖尿病患者擁有的β細胞數量要少得多。阿隆索說，他們必須生長大量的β細胞才能有意義地提高其分泌胰島素的能力，她沒有參與這項新研究。“我認為免疫系統摧毀它們的速度可能比我們[透過這個過程]製造它們的速度更快，”她補充道。
加西亞-奧卡尼亞說，再生技術需要與調整免疫系統的療法相結合。“我們已經找到了水龍頭，我們可以開啟它並再生β細胞，但如果我們不在水槽中放置塞子，那麼我們將一無所獲，”他說。他正在與希望之城的其他研究人員合作開發免疫療法，例如訓練免疫系統停止攻擊β細胞的療法和降低β細胞免疫原性的藥物——或者偽裝它們，使其不被免疫系統識別。
加西亞-奧卡尼亞說，GLP-1 藥物已在 2 型糖尿病患者中廣泛使用，並已被證明具有多種有益的健康影響。“哈爾明可以增加這種效果，因為你可以在體內擁有更多的胰島素生成細胞，”他說。