即使是對膽固醇稍有關注的大多數人都知道，膽固醇有好壞之分——“好”膽固醇稱為高密度脂蛋白 (HDL)，“壞”膽固醇稱為低密度脂蛋白 (LDL)。研究表明，血液中 HDL 含量越高，LDL 含量越低，患心臟病或中風的可能性就越小。至於六分之一膽固醇水平不健康的美國人，他們總是可以寄希望於透過一種或兩種降膽固醇藥物來改變他們的命運。或者他們可以嗎？
過去三年中的兩項主要臨床試驗極大地複雜化了這些以及可能其他人群的情況。2008 年的第一項研究表明，降低 LDL 水平並不總是能降低患心臟病的風險。同樣，今年春天釋出的第二項研究的結果表明，提高 HDL 水平並不總是能轉化為更少的心臟病或中風。
這些令人困惑的發現並不意味著人們應該停止服用降膽固醇藥物。然而，這些結果突顯了醫學思維中一種常見邏輯捷徑的危險性——假設人為地產生患者的正常測試結果等同於賦予該患者良好的健康狀況。首先，藥物通常不能完美地模擬正常狀況。其次，心臟病和中風發生在可能需要數年才能展開的複雜過程之後。簡單地改變這些過程之一不一定能解決整個問題。
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好膽固醇與壞膽固醇
儘管如此，研究人員和醫生了解 LDL 和 HDL 在體內的作用，因此有充分的理由懷疑操縱這些水平可以預防心臟病和中風。儘管膽固醇分子作為動脈阻塞物的壞名聲，但它是身體許多關鍵部位不可替代的組成部分，從細胞膜到性激素。事實上，這種脂肪、蠟狀物質對生命至關重要，以至於進化產生了多種不同的機制來透過血液運輸它。正如油和水不混合一樣，蠟狀膽固醇和水狀血液也不混合，因此膽固醇需要一種保護性載體來包裹它並在體內運輸。這項工作中最重要的兩種載體是 LDL（低密度脂蛋白），它將膽固醇輸送到身體的各個細胞，包括動脈壁，以及 HDL（高密度脂蛋白），它從血液中去除膽固醇。HDL 也可能充當抗氧化劑，減少動脈中不健康的炎症。
當過多的 LDL 攜帶的膽固醇最終進入動脈內膜並導致脂肪物質或動脈粥樣硬化斑塊積聚時，問題就開始了。大多數時候，斑塊會穩定下來，而不會造成太多直接問題，但有時它會破裂，引發血栓，如果血栓阻止血液向心髒或腦組織輸送關鍵的氧氣，則會導致心臟病和中風。沒有氧氣，受影響的組織就會死亡。
LDL 水平高的人可能會形成更易破裂的動脈斑塊。有些人由於一種稱為家族性高膽固醇血癥的遺傳疾病而發展出極高的 LDL 水平，這嚴重限制了他們從血液中清除膽固醇的能力。他們在三四十歲時就會患上心臟病，這比普通人群的平均年齡早幾十年。從積極的方面來看，那些終生維持正常膽固醇水平（LDL 低於 100 毫克/分升血液，HDL 膽固醇水平高於 40 毫克/分升），且不服用藥物的人，患心臟病或中風的可能性要小得多。
邏輯上的捷徑
鑑於所有這些將膽固醇水平與心臟病風險聯絡起來的證據，研究人員，尤其是製藥公司，得出了一個相當直接，如果說簡單化的結論：任何可以降低 LDL 水平並提高 HDL 水平的東西——例如藥物——也必須降低心臟病風險。到 20 世紀 80 年代，製藥行業開始銷售一整類降膽固醇藥物，稱為他汀類藥物，它們透過阻斷肝臟中一種對形成膽固醇至關重要的酶來發揮作用。臨床研究證明，他汀類藥物確實可以減少高膽固醇人群的心臟病發作次數。但這究竟是藥物的降膽固醇作用，還是藥物影響身體的其他方面——例如其抗炎特性（炎症被強烈懷疑會導致動脈粥樣硬化）——甚至是兩者的結合，才真正起作用呢？
在某種程度上，只要他汀類藥物有效，很少有人過多地擔心它們為什麼有幫助。但他汀類藥物並非適合所有人。有些人無法忍受這些藥物的副作用，包括肌肉疼痛，以及極少數情況下的肝損傷。另一些人僅透過服用他汀類藥物無法充分降低其 LDL 水平。此外，至少有五分之一 LDL 水平得到藥物良好控制的人仍然會經歷心臟病或中風。“我們要如何處理這些人？”貝勒醫學院心血管研究主任克里斯蒂·巴蘭坦問道。
因此，到 20 世紀 90 年代末，人們開始尋找可以補充他汀類藥物使用的藥物。一種方法是使用非他汀類藥物降低 LDL 水平，例如依折麥布，該藥物於 2002 年獲得美國食品和藥物管理局批准用於降低膽固醇的能力。研究表明，依折麥布透過與他汀類藥物使用的任何分子途徑不同的分子途徑來降低體內 LDL 水平。至少在理論上，他汀類藥物和依折麥布的組合應比單獨使用任何一種藥物更能降低 LDL 水平。另一種選擇是使用煙酸等藥物提高 HDL 水平，煙酸是 B 族維生素之一。同樣，這裡的想法是，藥物組合——一種降低 LDL，一種提高 HDL——應比任何單一藥物更能有效地降低心臟病風險。
然而，至關重要的是，依折麥布或煙酸這兩種藥物都尚未經過嚴格測試，以觀察它們是否實際上降低了特定人群的心臟病或中風次數。這種調查比測試 LDL 或 HDL 水平在治療後變化多少更復雜，並且需要更長的時間才能進行。為了確定一種藥物是否真的降低了心臟風險或中風風險，研究人員必須等到足夠多的研究參與者發生心臟病或中風，以便在服用試驗藥物的人和未服用試驗藥物的人之間進行具有統計學意義的比較。
因此，臨床醫生渴望看到 2008 年一項名為 ENHANCE 的研究結果，該研究比較了依折麥布和一種特定他汀類藥物辛伐他汀的組合與單獨使用辛伐他汀對家族性高膽固醇血癥患者的效果。令所有人驚訝的是，ENHANCE 研究發現，至少在試驗參與者的動脈壁厚度（動脈壁增厚是動脈粥樣硬化進展的跡象，也是心臟病的另一個潛在指標）方面，聯合治療沒有益處。儘管聯合治療組的 LDL 水平平均額外降低了 51 毫克/分升，但仍然出現了這一結果。
毋庸置疑，結果引發的問題多於答案。依折麥布是否產生了抵消 LDL 水平降低的有益效果的第二種作用？或者，他汀類藥物是否會觸發有益的抗炎作用，而這才是它們獲益的真正原因？降低 LDL 水平是否像大多數人仍然認為的那麼重要？這些問題的答案可能會在 2013 年變得清晰，屆時預計將釋出另一項研究的結果，該研究專門旨在確定依折麥布-他汀類藥物組合是否比單獨使用他汀類藥物更能有效降低受試者的心臟病和中風。最初，煙酸（HDL 助推器）的臨床結果看起來更有希望。2009 年的一項試驗比較了在患有心臟病的人的標準他汀類藥物治療中新增依折麥布或煙酸，結果發現煙酸比依折麥布更能有效地降低試驗參與者的動脈厚度。這項研究的結果，加上 ENHANCE 試驗的結果，對於依折麥布來說似乎是壞訊息，對於煙酸來說是好訊息，直到今年 5 月，美國國家心肺血液研究所停止了其自身的煙酸臨床試驗，因為研究人員發現服用煙酸和他汀類藥物的試驗參與者與服用安慰劑和他汀類藥物的參與者相比，心臟病和中風的發生率沒有差異。
牛津大學正在進行一項類似的研究，探索煙酸是否對更廣泛的心臟病患者的心臟病或中風病例有影響。其結果預計將於 2013 年公佈。
展望未來
到目前為止，只有他汀類藥物被證明可以安全地減少普通高膽固醇人群的心臟病和中風發生率，但其成功的原因尚未完全理解。克利夫蘭診所心血管醫學系主任史蒂文·尼森認為，最近其他藥物令人失望的結果意味著一件事：如果研究人員想知道一種新藥是否能減少特定人群的心臟病發作次數，他們必須設計一項研究來衡量該人群的心臟病發作次數。“改變生化標誌物與改善患者的結局不同，”尼森堅持認為。正如醫生和他們的患者可能希望的那樣，心血管疾病的原因很複雜，改變一兩個促成因素並不總是足以保證身體健康。與此同時，貝勒大學的巴蘭坦表示，除了服用處方藥外，有心臟病和中風風險的人明智的做法是使用他們可以支配的所有武器——例如鍛鍊（如果他們的醫生批准的話）——並注意他們的飲食。