中國科學家即將成為世界上第一個將使用 CRISPR–Cas9 基因編輯技術修改過的細胞注入人體的人。
由四川大學華西醫院腫瘤科醫生陸游帶領的團隊計劃下個月開始對肺癌患者進行此類細胞的測試。該臨床試驗已於 7 月 6 日獲得醫院審查委員會的倫理批准。
“這是一個令人興奮的進步，”費城賓夕法尼亞大學免疫療法臨床研究員卡爾·瓊說。
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已經有許多人體臨床試驗使用了另一種基因編輯技術，包括瓊領導的一項試驗，該試驗幫助患者對抗艾滋病。瓊也是一個計劃中的美國試驗的科學顧問，該試驗也將使用 CRISPR–Cas9 修改的細胞來治療癌症。
上個月，美國國立衛生研究院 (NIH) 的一個諮詢小組批准了該專案。但該試驗還需要獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 和大學審查委員會的批准。美國研究人員表示，他們最早可能在今年年底開始他們的臨床試驗。
無效化療
中國試驗將招募患有轉移性非小細胞肺癌且化療、放射療法和其他治療方法均已失敗的患者。“治療選擇非常有限，”陸游說。“這項技術非常有希望為患者帶來益處，特別是我們每天治療的癌症患者。”
陸游的團隊將從入組患者的血液中提取稱為 T 細胞的免疫細胞，然後使用CRISPR–Cas9 技術——該技術將能夠識別染色體上特定基因序列的分子嚮導與可以在該位點剪斷染色體的酶配對——以敲除細胞中的一個基因。該基因編碼一種名為 PD-1 的蛋白質，該蛋白質通常充當細胞啟動免疫反應能力的檢查點，以防止其攻擊健康細胞。
然後，基因編輯過的細胞將在實驗室中繁殖，並重新引入患者的血液中。陸游說，工程細胞將迴圈並有望歸巢於癌症。計劃中的美國試驗也類似地打算敲除 PD-1 基因，並且它還將敲除第二個基因並在細胞重新引入患者之前插入第三個基因。
去年，FDA 批准兩種基於抗體的療法，用於阻斷 PD-1，用於對抗肺癌。但很難預測對於任何特定患者，這些抗體將在多大程度上阻斷 PD-1 並激活免疫反應。
相比之下，敲除基因可以更確定地阻斷 PD-1，而繁殖細胞則增加了反應的機會。“它將比抗體強大得多，”紐約市紀念斯隆-凱特琳癌症中心免疫療法臨床研究員蒂莫西·陳說。
驗證過的細胞
眾所周知，CRISPR 可能導致基因編輯發生在基因組的錯誤位置，從而產生潛在的有害影響。該試驗的合作者成都美傑賽爾生物科技有限公司將驗證細胞，以確保在細胞重新引入患者之前敲除了正確的基因，陸游團隊成員、華西醫院腫瘤科醫生鄧磊說。
由於該技術以非特異性方式靶向參與各種免疫反應的 T 細胞，陳擔心該方法可能會誘導過度的自身免疫反應，其中細胞將開始攻擊腸道、腎上腺或其他正常組織。“所有的 T 細胞——一切都將活躍起來。這將是一個擔憂，”陳說。
他建議，相反，團隊應從腫瘤部位提取 T 細胞，因為它們已經專門用於攻擊癌症。但鄧磊說，他們的試驗所針對的肺癌腫瘤不易接近。他還說，FDA 批准的抗體療法讓他們感到放心，這些療法並未顯示出高自身免疫反應率。
I 期試驗主要旨在測試該方法是否安全。它將檢查三種不同劑量方案對十個人的影響，鄧磊說，該團隊計劃緩慢進行，逐漸增加劑量，並從一名患者開始，密切監測其副作用。但研究人員還將密切關注血液中的標誌物，這些標誌物可以表明治療是否有效。
快速聲譽
陸游說，歷時半年的審查過程要求團隊投入大量時間和人力資源，包括與醫院內部審查委員會 (IRB) 的密切溝通。“有很多來回溝通，”他說。NIH 對另一項 CRISPR 試驗的批准“增強了我們和我們 IRB 對這項研究的信心”，他補充道。
日本札幌北海道大學生物倫理學家石井哲哉說，中國在 CRISPR 方面以行動迅速而聞名——有時甚至過快。
陸游表示，他的團隊之所以能夠快速行動，是因為他們在癌症治療的臨床試驗方面經驗豐富。
瓊對中國團隊會在這樣的試驗中脫穎而出並不感到驚訝：“中國高度重視生物醫學研究，”他說。
石井指出，如果臨床試驗按計劃開始，這將是中國在 CRISPR 基因編輯領域取得的一系列第一項成果中的最新一項，包括首例 CRISPR 編輯的人類胚胎和首例CRISPR 編輯的猴子。“當談到基因編輯時，中國總是第一個，”石井說。
“我希望我們是第一個，”陸游說。“更重要的是，我希望我們能從試驗中獲得積極的資料。”
本文經許可轉載，並於2016 年 7 月 21 日首次發表。