最初的計算機是生物性的：它們有兩條胳膊，兩條腿和十個手指。“計算機”是一種職業頭銜，而不是機器的名稱。在20世紀40年代後期可程式設計電動計算機出現後，這個職業就消失了。從那時起，我們就一直將計算機視為電子裝置。
然而，在過去的15年左右，生物學在計算領域已經以某種形式捲土重來。大學和生物技術初創公司的科學家們認為，他們即將把第一代生物計算機從單純的研究物件推進到有用的、現實世界的工具。這些系統由基因、蛋白質和細胞構建而成，包含計算機邏輯的基本要素：IF/THEN測試、AND和OR運算，甚至簡單的算術運算。一些系統包括原始的數字儲存器。給定適當的生物輸入，這些活體計算機產生（大部分）可預測的輸出。
在未來五年左右，第一代生物計算機可能會被用作靈敏而準確的診斷和治療人類疾病的工具，其中包括癌症、炎症性疾病和罕見的代謝紊亂。我們和其他正在設計這些細胞邏輯系統的人們設想了一個不遠的未來——在其中，它們足夠安全和智慧，既可以治療疾病，也可以識別疾病。這項技術可能使我們能夠以比今天更快、更便宜的新方法生產複雜的化學品，例如生物燃料和藥物。它可能使我們能夠透過在受汙染的生態系統中注入旨在監測和降解毒素的生物體來應對洩漏事件。
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這並不是說生物計算技術現在已經很先進了。恰恰相反，這個領域還處於起步階段。不要想 iPhone——想想“巨人” (Colossus)。
“巨人” (Colossus) 是最早的可程式設計電子計算機之一。如果您走進布萊切利園 (Bletchley Park)，這個位於倫敦北部的高度機密的密碼破譯中心，於1944年開始執行“巨人” (Colossus)，您會看到它呼呼作響，紙帶在滑輪上流淌，1600個真空管嗡嗡作響。以今天的標準來看，“巨人” (Colossus) 簡直原始得可笑。它佔滿了一個房間——因此得名。它只能進行幾種計算，並且無法儲存自己的程式。設計、載入和測試一個新程式需要幾天或幾周的時間。操作員每次都必須物理地重新連線機器的線路。
儘管存在侷限性，“巨人” (Colossus) 仍能夠破解納粹用於編碼其最重要資訊的加密技術。這臺笨拙的幼兒計算機幫助贏得了第二次世界大戰。幾十年後，它的後代推動文明從工業時代邁向資訊時代。
迄今為止製造出的最令人印象深刻的細胞計算機實際上比“巨人” (Colossus) 還要簡單得多、速度慢得多且功能弱得多。與最早的電子數字計算機一樣，它們並非總是能正常工作，它們只能執行最簡單的程式，並且在實驗室外無法重新程式設計。但是，我們在這項技術中看到了數位電子技術在其發展初期對社會產生的相同變革潛力。即使是一點點智慧，如果巧妙地應用，也能在生命系統中創造出近乎神奇的效果。
細胞計算機不太可能取代電子和光學計算機。生物學不會在與固態物理學的任何競賽中獲勝。但是，生命化學本身具有獨特的力量，它可以以電子系統無法做到的方式與自然世界（畢竟，自然世界的很大一部分是基於生物學執行的）進行互動。
開啟，關閉
從某種意義上說，您身體中的每個細胞都是一臺小計算機。細胞接收輸入，通常以附著在其表面的生化分子的形式。它透過複雜的分子相互作用級聯來處理這些輸入。有時，這些反應會影響細胞DNA中一個或多個基因的活性水平——也就是說，透過轉錄成RNA，然後翻譯成基因編碼的蛋白質分子的多個副本，從而使給定基因“表達”多少。這種模擬的化學計算產生輸出：腺細胞分泌激素，神經細胞發出電脈衝，免疫細胞釋放抗體等等。
作為合成生物學家，我們的目標是利用細胞的這些天然資訊處理能力來執行我們設計的程式。我們的目標是遠遠超越傳統的基因工程，後者僅僅是“敲除”一個基因，或提高其表達，或將一個或兩個來自一個物種的基因插入到不同物種的細胞中。我們的目標是能夠快速可靠地定製許多不同種類細胞（或細胞群）的行為，就像電氣工程師設計電路板一樣：透過從目錄中選擇標準化部件並將它們連線在一起。不幸的是，生物學與電子學在某些方面有所不同，這阻礙了這一雄心壯志——稍後會詳細介紹。
該領域已經取得了緩慢但可觀的進展。第一個重大進展出現在2000年。那一年，當時在波士頓大學的詹姆斯·柯林斯 (James Collins) 和他的同事們縫合了兩個相互干擾的基因，製成了一種可以在兩種穩定狀態之間切換的基因開關——一個一位數字儲存器。此外，當時在普林斯頓大學的邁克爾·埃洛維茨 (Michael Elowitz) 領導的一個小組在大腸桿菌菌株中設計了一個基本的振盪器。當熒光基因週期性地開啟和關閉時，轉化的微生物像聖誕燈一樣閃爍。
到2003年，當時在普林斯頓大學的羅恩·韋斯 (Ron Weiss) 設計了一個“金髮姑娘” (Goldilocks) 生物電路，當環境化合物的濃度恰到好處時（不太高，也不太低），該電路會使細胞發光。該系統將四個反相器連線在一起，這些反相器將HIGH訊號更改為LOW訊號，反之亦然。
幾年後，加州大學伯克利分校的亞當·阿金 (Adam Arkin) 和他的同事們提出了一種可遺傳的記憶形式，當被觸發時，它使用稱為重組酶的酶從DNA中剪切出小片段，向後翻轉，然後放回原位。當細胞分裂時，修飾的DNA片段從一個細胞傳遞到它的子細胞——考慮到許多細菌每小時或兩小時繁殖一次，這是一個有用的功能。
製造單操作部件是一回事；將許多部件組裝成一個整合系統要棘手得多，但也更有用。合成生物學家已經創造了基因部件來執行數字邏輯的所有基本布林運算（AND、OR、NOT、XOR 等等）。到2011年，兩個研究小組已將單個邏輯閘插入細菌細胞，並對細胞進行程式設計，使其透過化學“導線”相互通訊，從而基本上建立了多細胞計算機。
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圖片來源：Bryan Christie
蘇黎世聯邦理工學院的馬丁·富森內格 (Martin Fussenegger)、西蒙·奧斯蘭德 (Simon Ausländer) 及其同事隨後組裝了這些部件，以建立更先進的系統，這些系統可以執行簡單的算術運算。我們中的一位（Lu）與柯林斯 (Collins)、哈佛醫學院的喬治·丘奇 (George Church) 和其他人合作，將可遺傳的記憶單元組合成級聯，從而產生了一種可以計數到三的工程大腸桿菌菌株。在這種系統中，記憶狀態從一代細胞到下一代細胞都保持不變。這是一個至關重要的特徵，因為它允許儲存有關過去生化事件的資訊，以便在未來相當長的時間內檢索。原則上，我們製造的計數器可以增強以達到更高的數字，並記錄重要的生物事件，例如細胞分裂或細胞自殺。
一個特點和一個缺陷
生物計算已經開始超越概念驗證演示；潛在的現實世界應用現在已經觸手可及。在過去的幾年中，我們和其他人已經找到了許多方法，將感測器、邏輯運算子和儲存元件設計到基因電路中，這些電路可以在活細胞中執行真正有用的任務。
例如，在2011年，一個包括韋斯 (Weiss)（現在在麻省理工學院）、謝震（Zhen Xie，現在在中國清華大學）和雅科夫·本森 (Yaakov Benenson)（瑞士蘇黎世聯邦理工學院）的小組建立了一個更先進的基因邏輯系統，如果細胞包含特定的癌細胞特徵，該系統可以迫使細胞自毀。該基因電路監測六種不同生物訊號的水平——在本例中，是稱為microRNA的RNA短片段，它們調節基因表達。這六個microRNA訊號構成了人類來源的癌細胞（稱為HeLa細胞）的獨特特徵。當電路在HeLa細胞中時，它會觸發基因殺傷開關併產生一種蛋白質，該蛋白質指示細胞自殺。在非HeLa細胞中，電路處於非活動狀態，不會觸發細胞自殺。
包括我們自己的其他研究小組已經證明了生物計算電路可以執行基本算術運算（加法或減法）、計算比率或對數、將兩位數字訊號轉換為蛋白質的模擬輸出水平，以及記錄和傳輸其所有邏輯閘的開/關狀態，從母細胞到其子細胞。
2015年，我們的小組與克里斯托弗·沃伊特 (Christopher Voigt) 小組（均在麻省理工學院）共同開發了一種在哺乳動物腸道內工作的生物計算微生物。我們使用小鼠作為測試物件，但我們修改的細菌物種具核梭桿菌 (Bacteroides thetaiotaomicron) 天然存在於大約一半成年人的腸道中，並且含量很高。此前，哈佛醫學院的帕梅拉·西爾弗 (Pamela Silver) 和她的同事們設計了大腸桿菌在小鼠腸道中執行。
生物電路將細菌變成間諜。當微生物在腸道內遊蕩時，它會像筆記本一樣使用其部分DNA來檢測是否遇到了預定的化學物質。我們的目標是我們可以餵給小鼠的無害化合物，但目標很容易是僅當宿主患有特定疾病時才存在的有毒分子或生物標誌物。
攝入化合物後，小鼠會在糞便中排出監測細菌。在那些記錄了暴露於目標的微生物中，電路會觸發熒光素酶的產生，熒光素酶是一種在黑暗中發光的酶。預示性的光芒很微弱，但我們可以在顯微鏡下看到它。
不難想象，這種生物計算系統對於患有腸道疾病（例如炎症性腸病 (IBD)）[參見上文方框] 的人來說可能有多麼有用。很快，我們也許能夠對無害的天然細菌進行程式設計，以尋找和報告癌症或IBD的早期跡象。這些裝置可以改變糞便的顏色——或向其中新增一種化學物質，可以使用類似於家用妊娠測試的廉價試劑盒檢測到該化學物質。
溼件的難點
像我們剛才描述的那些細胞哨兵不需要太多的計算能力就可以大大改進現有的診斷測試。一個IF/THEN測試、幾個AND和OR門以及一兩個永續性儲存位就足夠了。這是幸運的，因為生物計算機工程師面臨著電子計算機工程師從未遇到過的一長串難題。
例如，與電子電路的千兆赫茲速度相比，生物學的進展非常緩慢。當我們向我們的基因系統施加輸入時，通常需要數小時才能出現輸出。幸運的是，許多感興趣的生物事件並非在極短的時間尺度上執行。儘管如此，研究人員仍在繼續尋找在活細胞中進行更快計算的方法。
通訊提出了另一個問題。在傳統計算機中，避免雜亂很容易：您只需透過電線連線元件即可。當許多元件必須共享一條電線時，您可以透過將每個部件同步到通用時鐘訊號，為每個部件提供自己的小時間視窗來發言或收聽。
但是生物學是無線的，並且沒有主時鐘。細胞內部和細胞之間的通訊本質上是嘈雜的，就像無線電一樣。噪聲的一個原因是生物部件使用化學物質而不是物理導線相互發出訊號。使用任何特定化學“通道”的所有元件都可以同時通話。更糟糕的是，傳送和接收訊號的底層化學反應本身就是嘈雜的；生物化學是一場機率遊戲。設計儘管訊號嘈雜但仍能可靠計算的系統是一項持續的挑戰。
這些問題尤其困擾著使用模擬計算的生物計算系統（許多系統都是如此），因為像計算尺一樣，它們依賴於幾乎可以連續變化的值（蛋白質或RNA的水平）。相比之下，數字系統處理的訊號要麼是HIGH或LOW，要麼是TRUE或FALSE。儘管這使得數字邏輯對噪聲更具魯棒性，但以這種方式工作的部件要少得多。
我們面臨的最大問題是不可預測性，這是一種委婉的說法，表示無知。電氣工程師擁有數值模型，可以在構建新電路設計之前以近乎完美的精度預測其功能。生物學家對細胞（甚至是像細菌這樣的簡單細胞）的工作原理的瞭解不足以做出同樣的預測。我們主要透過反覆試驗來摸索前進，並且經常發現當我們的系統執行時，它們只能執行一段時間。然後它們就崩潰了。很多時候我們不明白為什麼。
但是我們正在學習——用細胞構建計算機的一個重要原因是，構建、測試和除錯生物計算機的過程可以揭示細胞生物學和遺傳學的細微之處，而這些細微之處以前沒有人注意到。
新機器的誕生
可能需要數十年才能克服所有這些挑戰；有些挑戰，例如生物處理的相對緩慢的速度，可能永遠無法解決。因此，生物計算的效能不太可能像數位電子計算那樣呈指數級增長。我們不期望生物計算機在數學計算或資料傳輸方面會比傳統計算機更快。然而，生物計算機工程師確實受益於我們讀取和合成原始DNA的速度不斷加快。與摩爾定律類似，這種趨勢縮短了我們每年設計、構建、測試和改進基因電路的時間。
儘管現在還處於早期階段，但生物計算在商業上可行的應用即將到來。細胞可以導航活體組織、區分複雜的化學訊號，並以微晶片永遠無法做到的方式刺激生長和癒合。如果生物計算機診斷效果良好，那麼下一步合乎邏輯的步驟是在檢測到疾病時和地點使用它們來治療疾病。
癌症治療診所已經開始從患有血癌的患者身上分離出稱為T細胞的免疫系統細胞，將基因插入T細胞中，指導它們殺死癌細胞，然後將它們注射回體內。研究人員目前正在努力為載入到T細胞中的基因包新增邏輯，以便它們可以識別多種癌症特徵，並配備醫生可以用來控制它們的關閉開關。許多其他型別的癌症可能透過這種方法變得可治療。
2013年，柯林斯 (Collins) 和 Lu 與其他幾位生物學家共同創立了 Synlogic 公司，這是一家將使用改良益生菌（可以安全吞嚥）的藥物商業化的公司。這家初創公司目前正在改進旨在治療苯丙酮尿症和尿素迴圈障礙的生物計算機，這兩種疾病都是罕見但嚴重的代謝紊亂，會影響從出生起的人們。動物試驗已經開始，結果令人鼓舞。
隨著我們對微生物組如何影響人類健康的認識不斷深入，我們應該發現工程細菌可以成為越來越廣泛疾病的有益療法——不僅是癌症，還包括炎症性、代謝性和心血管疾病。隨著經驗的增長和生物部件庫的不斷擴充，“智慧”藥物將變得更加普遍和強大。此外，這項技術似乎很可能從醫學領域擴充套件到其他領域。在能源領域，智慧細菌可能是生物燃料的有效生產者。在化學和材料工程領域，生物計算機可能在合成目前難以製造的產品或在對生物製造進行準時控制方面證明是有用的。在環境保護方面，生物計算機可以監測偏遠地區的有毒物質累積暴露情況，然後進行修復。
該領域正在快速發展——字面意義上是這樣。幾乎可以肯定的是，生物計算最令人驚歎的用途尚未被構想出來。