第一臺計算機是生物計算機：它們有兩條胳膊、兩條腿和 10 根手指。“計算機”是一個職位名稱，而不是機器的名稱。在 20 世紀 40 年代後期出現可程式設計電子計算機後，這個職業就消失了。從那時起，我們就一直將計算機視為電子裝置。
然而，在過去的 15 年左右，生物學在計算領域捲土重來。大學和生物技術初創公司的科學家們認為，他們即將把第一批生物計算機從單純的研究物件推進到有用的、現實世界的工具。這些由基因、蛋白質和細胞構建的系統包括計算機邏輯的基本要素：IF/THEN 測試、AND 和 OR 運算，甚至簡單的算術運算。一些系統包括原始的數字儲存器。給定適當的生物輸入，這些活體計算機生成（大部分）可預測的輸出。
在未來五年左右的時間裡，第一批生物計算機可能會被用作人類疾病（包括癌症、炎症性疾病和罕見的代謝紊亂）的靈敏而準確的診斷和治療方法。我們和其他正在設計這些細胞邏輯系統的人設想了一個不遠的未來，在其中，它們足夠安全和智慧，可以治療疾病以及識別疾病。這項技術可能使我們能夠以比今天更快、更便宜的新方式生產複雜的化學品，例如生物燃料和藥物。它可能使我們能夠透過在受汙染的生態系統中注入旨在監測和降解毒素的生物體來應對洩漏事件。
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這並不是說生物計算技術現在已經很先進了。恰恰相反，該領域還處於起步階段。不要想 iPhone——想想巨人計算機。
巨人計算機是最早的可程式設計電子計算機之一。如果您走進布萊切利園，這個位於倫敦北部的高度機密的密碼破譯中心，巨人計算機於 1944 年開始在那裡執行，您會看到它呼呼作響，紙帶在滑輪上流淌，1600 個真空管嗡嗡作響。以今天的標準來看，巨人計算機原始得可笑。它佔據了一個房間——因此得名。它只能進行幾種計算，而且無法儲存自己的程式。設計、載入和測試一個新程式需要幾天或幾周的時間。操作員每次都必須手動重新連線機器。
儘管存在侷限性，但巨人計算機還是能夠破解納粹用來編碼他們最重要的資訊的加密技術。這臺笨拙的計算機幫助贏得了第二次世界大戰。幾十年後，它的後代推動文明從工業時代走向資訊時代。
迄今為止製造的最令人印象深刻的細胞計算機實際上比巨人計算機簡單得多、速度慢得多、功能也弱得多。與最早的電子數字計算機一樣，它們並非總是有效，它們只執行最簡單的程式，而且在實驗室外無法重新程式設計。但我們在這項技術中看到了數位電子技術在其形成年代對社會產生的變革性潛力。即使是一點點聰明才智，巧妙地應用，也能在生命系統中創造出近乎神奇的結果。
細胞計算機不太可能取代電子和光學計算機。生物學不會在與固態物理學的競賽中獲勝。但生命化學本身具有獨特的 power，它可以與自然世界（畢竟，自然世界的大部分都在生物學上執行）進行互動，這是電子系統無法做到的。
開啟，關閉
您身體中的每個細胞，在某種意義上，都是一臺小計算機。細胞接收輸入，通常以附著在其表面的生化分子的形式。它透過複雜的分子相互作用級聯來處理這些輸入。有時，這些反應會影響細胞 DNA 中一個或多個基因的活性水平——也就是說，透過轉錄成 RNA，然後翻譯成基因編碼的蛋白質分子的多個複製，給定基因被“表達”的程度。這種模擬化學計算產生輸出：腺細胞分泌激素、神經細胞發出電脈衝、免疫細胞產生抗體流等等。
作為合成生物學家，我們的目標是利用細胞的這些天然資訊處理能力來執行我們設計的程式。我們的目標是遠遠超出傳統的基因工程，即僅僅“敲除”一個基因，或提高其表達，或將一兩個基因從一個物種插入到不同物種的細胞中。我們的目標是能夠快速可靠地定製許多不同種類細胞（或細胞群體）的行為，這與電氣工程師設計電路板的方式非常相似：透過從目錄中選擇標準化部件並將它們連線在一起。不幸的是，生物學與電子學不同，這讓這種雄心壯志受挫；稍後會詳細介紹。
該領域取得了緩慢但相當大的進展。第一個重大進展出現在 2000 年。那一年，詹姆斯·柯林斯和他在波士頓大學的同事們縫合了兩個相互干擾的基因，製造了一個可以在兩種穩定狀態之間切換的基因開關——一位數字儲存器。此外，當時在普林斯頓大學的邁克爾·埃洛維茨領導的一個小組在一種大腸桿菌菌株中設計了一個基本的振盪器。當熒光基因週期性地開啟和關閉時，轉化的微生物像聖誕彩燈一樣閃爍。
到 2003 年，當時在普林斯頓大學的羅恩·韋斯設計了一個“金髮姑娘”生物電路，當環境化合物的濃度恰到好處時（不太高，也不太低），它會導致細胞發光。該系統將四個反相器連線在一起，這些反相器將 HIGH 訊號更改為 LOW 訊號，反之亦然。
幾年後，加州大學伯克利分校的亞當·阿金和他的同事們提出了一種可遺傳的記憶形式，當被觸發時，它使用稱為重組酶的酶從小段 DNA 中剪下下來，向後翻轉，然後再放回原位。當細胞分裂時，修飾的 DNA 片段會從一個細胞傳遞到它的子細胞——考慮到許多細菌每小時或兩小時繁殖一次，這是一個有用的特性。
製作單操作部件是一回事；將許多部件組裝成一個整合系統則要困難得多，但也更有用。合成生物學家已經創造了基因部件來執行數字邏輯的所有基本布林運算（AND、OR、NOT、XOR 等）。到 2011 年，兩組研究人員已將單個邏輯閘插入細菌細胞中，並對細胞進行程式設計，以透過化學“導線”相互通訊，從而基本上建立了多細胞計算機。
蘇黎世瑞士聯邦理工學院的馬丁·富塞內格、西蒙·奧斯蘭德及其同事隨後組裝了這些部件，建立了更先進的系統，可以執行簡單的算術運算。我們中的一位（盧）與柯林斯、哈佛醫學院的喬治·丘奇等人合作，將可遺傳的記憶單元組合成一個級聯，產生了一種可以計數到三的工程大腸桿菌菌株。在這個系統中，記憶狀態從一代細胞到下一代細胞都保持完整。這是一個至關重要的特徵，因為它允許將有關過去生化事件的資訊儲存起來，以便在未來相當長的時間內檢索。原則上，我們製造的計數器可以增強以達到更高的數字，並記錄重要的生物事件，例如細胞分裂或細胞自殺。
一個特性和一個漏洞
生物計算已開始超越概念驗證演示；潛在的現實世界應用現在已經觸手可及。在過去的幾年裡，我們和其他人已經找到了許多方法來將感測器、邏輯運算子和儲存器元件設計到基因電路中，這些基因電路可以在活細胞中執行真正有用的任務。
例如，在 2011 年，一個小組（包括現在在麻省理工學院的韋斯、現在在中國清華大學的謝震和蘇黎世瑞士聯邦理工學院的雅科夫·本森）建立了一個更先進的基因邏輯系統，如果細胞包含特定的癌細胞特徵，該系統可以迫使細胞自我毀滅。基因電路監測六種不同生物訊號的水平——在這種情況下，是稱為 microRNA 的 RNA 短片段，它們調節基因表達。這六種 microRNA 訊號構成了人類來源的癌細胞（稱為 HeLa 細胞）的獨特特徵。當電路位於 HeLa 細胞中時，它會觸發基因殺死開關併產生一種蛋白質，該蛋白質指示細胞自殺。在非 HeLa 細胞中，電路處於非活動狀態，不會觸發細胞自殺。
包括我們自己在內的其他研究小組已經演示了可以執行基本算術（加法或減法）、計算比率或對數、將兩位數字訊號轉換為蛋白質的模擬輸出水平以及記錄和傳輸其所有邏輯閘的開/關狀態從親代細胞到其子代的生物計算電路。
去年，我們的小組以及麻省理工學院的克里斯托弗·沃伊特的小組共同開發了一種在哺乳動物腸道內工作的生物計算微生物。我們以小鼠為測試物件，但我們修改的細菌種類脆弱類桿菌天然存在於大約一半成年人的腸道中，並且含量非常高。此前，哈佛醫學院的帕梅拉·西爾弗和她的同事們設計了大腸桿菌，使其可以在小鼠腸道中工作。
生物電路將細菌變成間諜。當微生物潛伏在腸道內時，它會使用其 DNA 的一部分作為筆記本，以檢測它是否遇到了預定的化學物質。我們的目標是我們可以餵給小鼠的無害化合物，但目標很容易是一種毒性分子或僅當宿主患有特定疾病時才存在的生物標誌物。
攝入化合物後，小鼠會在糞便中排出監測細菌。在那些記錄到暴露於目標的微生物中，電路會觸發熒光素酶的產生，這是一種在黑暗中發光的酶。洩露秘密的光芒很微弱，但我們可以在顯微鏡下看到它。
不難想象，這種生物計算系統如何能夠幫助患有腸道疾病（如炎症性腸病 (IBD)）的人們。很快，我們就可以對無害的天然細菌進行程式設計，以尋找和報告癌症或 IBD 的早期跡象。這些裝置可以改變糞便的顏色——或者在糞便中新增一種化學物質，可以使用類似於家用驗孕試劑盒的廉價試劑盒檢測到它。
溼件的難點
像我們剛才描述的那樣的細胞哨兵不需要太多的計算能力就可以大大改進現有的診斷測試。一個 IF/THEN 測試、幾個 AND 和 OR 門以及一兩個永續性儲存位就足夠了。幸運的是，生物計算機工程師面臨著電子計算機工程師從未遇到過的一長串難題。
例如，與電子電路的千兆赫速度相比，生物學的速度非常緩慢。當我們向我們的基因系統施加輸入時，通常需要幾個小時才能出現輸出。幸運的是，許多感興趣的生物事件並非在極短的時間尺度上執行。儘管如此，研究人員仍在繼續尋找在活細胞中進行計算的更快方法。
通訊提出了另一個問題。在傳統計算機中，避免雜音很容易：您只需用電線連線元件即可。當許多元件必須共享一根導線時，您可以透過將每個部件同步到通用時鐘訊號，為每個部件提供自己的小時間視窗來發言或收聽。
但是生物學是無線的，而且沒有主時鐘。細胞內部和細胞之間的通訊本質上是嘈雜的，就像無線電一樣。噪音的一個原因是生物部件使用化學物質而不是物理導線來相互發出訊號。所有使用任何特定化學“通道”的元件都可以同時通話。更糟糕的是，傳送和接收訊號的底層化學反應本身也是嘈雜的；生物化學是一場機率遊戲。設計能夠可靠地計算的系統，儘管訊號嘈雜，但仍然是一個持續的挑戰。
這些問題尤其困擾著使用模擬計算的生物計算系統，因為像計算尺一樣，它們依賴於幾乎可以連續變化的值（蛋白質或 RNA 的水平）。相比之下，數字系統處理的是 HIGH 或 LOW、TRUE 或 FALSE 的訊號。儘管這使得數字邏輯對噪聲更具魯棒性，但可用於以這種方式工作的部件要少得多。
我們面臨的最大問題是不可預測性，這是一種委婉的說法，表示無知。電氣工程師擁有數值模型，可以近乎完美地預測新的電路設計在構建之前會做什麼。生物學家根本不瞭解足夠多的關於細胞如何工作（即使是像細菌這樣簡單的細胞）的知識，以做出相同的預測。我們在很大程度上透過反覆試驗來摸索前進的方向，並且經常發現當我們的系統執行時，它們只執行一段時間。然後它們就崩潰了。很多時候我們不明白為什麼。
但我們正在學習——構建細胞計算機的一個重要原因是，構建、測試和除錯生物計算機的過程可以揭示以前沒有人注意到的細胞生物學和遺傳學的微妙之處。
新機器的誕生
征服所有這些挑戰可能需要數十年時間；有些挑戰，例如生物處理的相對緩慢速度，可能永遠無法解決。因此，生物計算的效能似乎不太可能像數位電子計算那樣呈指數級增長。我們不期望生物計算機在數學計算或資料傳輸方面會比傳統計算機更快。然而，生物計算機工程師確實受益於我們讀取和合成原始 DNA 的速度不斷加快的趨勢。與摩爾定律一樣，這種趨勢減少了我們每年設計、構建、測試和改進基因電路所需的時間。
儘管現在還處於早期階段，但生物計算的商業可行應用即將到來。細胞可以導航活體組織，區分複雜的化學訊號，並以微晶片永遠無法做到的方式刺激生長和癒合。如果生物計算機診斷效果良好，那麼下一步合乎邏輯的步驟是在檢測到疾病時和地點使用它們來治療疾病。
癌症治療診所已經開始從患有血癌的患者身上分離出稱為 T 細胞的免疫系統細胞，將基因插入 T 細胞中，指導它們殺死癌細胞，然後將它們注射回體內。研究人員現在正在努力為載入到 T 細胞中的基因包新增邏輯，以便它們可以識別多種癌症特徵，並配備醫生可以用來控制它們的關閉開關。許多其他型別的癌症可能會透過這種方法變得可治療。
2013 年，柯林斯和盧與其他幾位生物學家共同創立了 Synlogic 公司，以將使用改良益生菌（可以安全吞嚥）的藥物商業化。這家初創公司目前正在改進旨在治療苯丙酮尿症和尿素迴圈障礙的生物計算機，這兩種疾病是影響新生兒的罕見但嚴重的代謝紊亂。動物試驗已經開始，結果令人鼓舞。
隨著我們對微生物組如何影響人類健康的瞭解不斷深入，我們應該發現工程細菌可以成為越來越廣泛的疾病的有益療法——不僅包括癌症，還包括炎症性疾病、代謝性疾病和心血管疾病。隨著經驗的增長和生物部件庫的不斷擴大，“智慧”藥物將變得越來越普遍和強大。此外，這項技術似乎很可能從醫學領域擴充套件到其他領域。在能源領域，智慧細菌可能是生物燃料的高效生產者。在化學和材料工程領域，生物計算機可能在合成當前難以製造的產品或對生物製造進行準時控制方面被證明是有用的。在環境保護方面，生物計算機可以監測偏遠地區的有毒物質累積暴露情況，然後進行修復。
該領域正在快速發展——字面意義上。幾乎可以肯定的是，生物計算最令人驚奇的用途尚未被構想出來。